Plotselinge dood bij jonge mensen door aritmogene rechterventrikeldysplasie

Amsterdam, januari 1998,

Van Daele et al. vragen in hun recente artikel (1998:32-6) terecht aandacht voor aritmogene rechterventrikeldysplasie (ARVD), een bij een aantal families als autosomaal dominant overervend beschreven aandoening die ook in onze kliniek (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam) steeds vaker wordt gediagnosticeerd. Er wordt in dit artikel summier ingegaan op de moleculair-genetische basis van deze ziekte, waarbij vermeld wordt dat ‘het’ genetisch defect inmiddels gekarakteriseerd is en dat eendefinitieve diagnose door middel van ‘chromosomaal onderzoek’ binnenkort waarschijnlijk mogelijk zal zijn. Hoewel DNA-onderzoek in ARVD-families zeker zinvol is ten behoeve van het wetenschappelijk onderzoek, zal het zeker nog enige tijd duren voordat de diagnose op grond van DNA-onderzoek gesteld kan worden; dit geldt nog sterker in niet-familiaire gevallen. Ten eerste werden reeds 4 loci voor ARVD gepubliceerd en koppelen niet alle families op één van deze loci, zodat tenminste een 5e locus zal bestaan.1-3 Ten tweede is nog geen enkel gen gekloneerd, zodat voorlopig diagnostiek uitsluitend mogelijk is door middel van koppelingsonderzoek in goed gekarakteriseerde families met een duidelijk fenotype waarin koppeling met een van de bekende loci gevonden werd. Dit onderzoek is tijdrovend met vele struikelblokken en een geringere betrouwbaarheid dan mutatieanalyse, zodat individuele diagnostiek in de meeste gevallen voorlopig zal blijven stoelen op cardiologische evaluatie alleen.

Ten aanzien van de etiologie van ARVD kan worden opgemerkt dat deze in het ongewisse zal blijven zolang de betrokken genen niet geïdentificeerd zijn.

Tenslotte een opmerking met betrekking tot de therapeutische mogelijkheden. Als eerste keus worden terecht antiarrhythmica genoemd; verder worden de mogelijkheden van katheterablatie en de inmiddels toch wel verlaten operatieve opties vermeld. In deze opsomming ontbreekt de implantatie van een inwendige defibrillator, waartoe men op basis van het resultaat van elektrofysiologisch onderzoek (dat in de beschreven casuïstiek overigens niet vermeld is) kan besluiten. Het is niet ondenkbaar dat hiertoe bij gendragers, naar analogie van de situatie bij patiënten met een hypertrofische cardiomyopathie, in geval van een potentieel maligne genotype versneld zal worden besloten, zelfs op profylactische basis.4

Grondige evaluatie en begeleiding van (mogelijke) ARVD-families door een cardioloog in samenwerking met een klinisch geneticus en een moleculair geneticus verbonden aan een laboratorium voor DNA-diagnostiek en -onderzoek waarborgen een goede zorg voor alle betrokkenen en een snelle en zorgvuldige toepassing van uit research verkregen gegevens.

Maastricht, februari 1998,

Van Langen et al. reageren in hun ingezonden brief op twee aspecten welke kort aan de orde komen in onze casuïstische mededeling: het chromosomaal onderzoek en de behandeling met een implanteerbare ‘cardioverter’-defibrillator.

Inderdaad moet men zich realiseren dat de etiologie van ARVD nog allerminst duidelijk is. Wanneer kamerritmestoornissen afkomstig zijn uit de rechter kamer (dat wil zeggen een linkerbundeltakblockmorfologie op het 12-kanaals-ECG tijdens de kamertachycardie), uit een van de 3 predilectieplaatsen,1 wanneer een afwijkend rust-ECG aanwezig is,2 en het echocardiogram van de rechter ventrikel typische afwijkingen laat zien, spreekt men van ARVD. De criteria (‘major’ en ‘minor’) komen uitgebreid aan de orde in het artikel van McKenna et al.2 Pathologisch-anatomisch is er sprake van lipomateuze infiltratie van de rechterkamerspier, vaak epicardiaal beginnend, waarbij een deel van het myocard vervangen is door vet- en bindweefsel. Dit vormt het substraat voor de kamerritmestoornissen. Alhoewel deze afwijkingen zich volgens de literatuur met name in de rechter kamer voordoen, komen ze ook voor in de linker kamer.

Het klinisch spectrum van ARVD varieert van recidiverende aanvallen van kamertachycardieën (tot 60%, meestal samenhangend met inspanning, ondanks antiaritmische therapie) met een laag risico, tot plotselinge dood als eerste uiting van de ritmestoornis. Wat is bekend van de etiologie? Inmiddels zijn bij moleculair-genetisch onderzoek meerdere loci beschreven die afwijkend zijn bij patiënten met ARVD. Zoals Van Langen et al. terecht opmerken, is de verwachting gerechtigd dat er nog meer loci gevonden zullen gaan worden. Dit impliceert dat de diagnose ‘ARVD’ aan de hand van moleculair-genetisch onderzoek niet gemakkelijk gesteld kan worden. Evenmin is het gen gevonden waarop de afwijking (afwijkingen) gelokaliseerd is (zijn).

Canu et al. schrijven dat in hun onderzoeksgroep bij slechts 18% van de ARVD-patiënten de aandoening familiair voorkomt.3 Dit is overeenkomstig onze eigen ervaringen, waarin meer ‘geïsoleerde’ ARVD-patiënten voorkomen dan ARVD-patiënten bij wie de ziekte familiair optreedt. Wat is de etiologie bij deze geïsoleerd voorkomende ARVD-patiënten? Zijn dit de patiënten die ARVD-cardiomyopathie als restverschijnsel van een virale infectie hebben? Of zijn het ook patiënten die een genetisch (familiair?) defect hebben dat door een ‘trigger’ (een virus of iets anders?) manifest wordt? Hopelijk zullen de resultaten van genetisch onderzoek naar de oorzaken van ARVD het mogelijk maken deze vragen te beantwoorden.

De implantatie van een inwendige defibrillator kan bij een enkele patiënt die veel risico loopt overwogen worden. Momenteel beschouwen wij de volgende patiënten als mogelijke kandidaten: patiënten bij wie ARVD met plotse dood in de familie voorkomt (blijkens onderzoek post mortem), patiënten met hartstilstand bij ARVD (snelle ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie) en mogelijk die ARVD-patiënten die eveneens afwijkingen hebben in de linker kamer. Ook hier geldt echter dat een goede risicostratificatie van patiënten met het ARVD-syndroom slechts mogelijk zal worden wanneer meer gegevens bekend geworden zijn over de etiologie(ën).