Wegrakingen tijdens simultaan gebruik van terfenadine en itraconazol

Rotterdam, mei 1997,

Romkes et al. beschrijven een patiënte met syncopen ten gevolge van ‘torsades de pointes’, bij het gelijktijdig gebruik van terfenadine en itraconazol (1997:950-3). Deze casus laat duidelijk zien dat het combineren van geneesmiddelen zeer gevaarlijk kan zijn. Wij zijn het dan ook volkomen met de auteurs eens dat het de voorschrijvende arts vaak aan kennis ontbreekt over de farmacologische acties en interacties van geneesmiddelen.

De klaring van terfenadine is afhankelijk van het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Men dient zich echter terdege te realiseren dat CYP3A4 betrokken is bij de klaring van bijna 60% van de tegenwoordig voorgeschreven geneesmiddelen (onder andere ciclosporine, diazepam, imipramine, lidocaïne, midazolam, nifedipine, omeprazol, verapamil en verscheidene steroïden). Het ligt dan ook voor de hand dat bij het gelijktijdig voorschrijven van verschillende geneesmiddelen die voor hun klaring afhankelijk zijn van dit cytochroom belangrijke interacties kunnen plaatsvinden door simpele competitie. Er zijn echter ook geneesmiddelen die het CYP3A4 inhiberen dan wel induceren. Bovendien is CYP3A4, in tegenstelling tot wat de auteurs suggereren, niet alleen aanwezig in de lever, maar ook in de darm. Waarschijnlijk is zelfs 40% van de CYP3A4-activiteit afkomstig van deze intestinale locatie.1 In het bijzonder bij het voorschrijven van orale medicatie is dit laatste natuurlijk van groot belang.

Bij de door Romkes et al. beschreven patiënt is derhalve vrij gemakkelijk een verklaring voor het optreden van de syncopes te vinden. Itraconazol remt de activiteit van CYP3A4 en veroorzaakt daardoor een verhoogde plasmaconcentratie van terfenadine met de syncopes als logisch gevolg, zoals eerder beschreven.2 Deze geneesmiddeleninteractie kan derhalve leiden tot fatale gevolgen voor de patiënt. Wij vragen ons af of het voorkomen van de syncopes bij deze patiënte echter gezien moeten worden als een bijwerking van het gebruikte geneesmiddel of als een te verwachten werking bij een te hoge plasmaconcentratie? Wij neigen tot het laatste. Het is niet zozeer een bijwerking van het geneesmiddel, maar een bijwerking van het op onjuiste voorschrijven van twee interacterende geneesmiddelen. De ‘bijwerking’ had waarschijnlijk voorkomen kunnen worden door de dosering van terfenadine aan te passen bij het gelijktijdig gebruik van itraconazol.

Tot slot dient men zich te realiseren dat er niet alleen interacties tussen geneesmiddelen onderling zijn maar ook interacties tussen geneesmiddelen en voedingsmiddelen. Rau et al. toonden onlangs aan dat het drinken van 250 ml grapefruitsap gepaard ging met een significante stijging van de terfenadinespiegels bij 12 gezonde mannelijke vrijwilligers.3 Het gevaar van het drinken van grapefruitsap wordt duidelijk onderstreept in een begeleidend commentaar,4 waarbij niet alleen de zeer aanzienlijke (met een factor 2-9) verhoging van plasmaspiegels van verschillende geneesmiddelen wordt beschreven, maar tevens het overlijden van een 29-jarige man aan een terfenadine-intoxicatie op basis van de interactie tussen terfenadine en het regelmatig drinken van grapefruitsap.

Dat de beschreven interacties aandacht behoeven, ook in de basisopleiding tot arts, ligt voor de hand. Mede daarom is het nuttig dat Romkes et al. aandacht hebben gevraagd voor een probleem dat waarschijnlijk zeer veelvuldig voorkomt, maar vaak niet herkend wordt.

Utrecht, juni 1997,

Wij zijn het met de collegae De Wildt en Van den Anker eens dat de beschreven ‘bijwerking’ van terfenadine het gevolg was van een te verwachten interactie tussen terfenadine en itraconazol. Theoretisch zou deze bijwerking voorkomen kunnen worden door aanpassing van de dosering van terfenadine. Gezien de ernst van de bijwerking, de onvoorspelbaarheid van de interactie en het voorhanden zijn van antihistaminica die deze interactie niet hebben, lijkt het ons onverstandig terfenadine (zelfs in aangepaste dosering) te combineren met medicatie die de spiegel kan verhogen.

De interacties tussen geneesmiddelen en voedingsmiddelen zijn van belang; de genoemde interactie tussen terfenadine en grapefruitsap was ons (en waarschijnlijk velen met ons) niet bekend.

Rijswijk, juni 1997,

Romkes et al. beschreven een interactie tussen terfenadine en itraconazol waarbij een potentieel levensgevaarlijke ritmestoornis optrad. Deze interactie tussen de genoemde middelen is bekend.1 In het Farmacotherapeutisch kompas, de productinformatie en de patiëntenbijsluiter is opgenomen dat deze middelen nimmer gecombineerd mogen worden gebruikt. Het is betreurenswaardig dat de patiënt de twee op hetzelfde recept voorgeschreven geneesmiddelen waartegen een contra-indicatie bestond, tezamen heeft gebruikt. Romkes et al. attenderen erop dat het de voorschrijvende arts vaak ontbreekt aan voldoende kennis over interacties van geneesmiddelen.

De auteurs gaan ook in op het feit dat terfenadine zonder recept vrij verkrijgbaar is, waardoor controle door arts en apotheek verloren gaat. Zij suggereren hiermee dat wanneer een middel vrij verkrijgbaar is, het risico op gevaarlijke interacties zou toenemen. Wij menen dat dit bij zelfzorggeneesmiddelen nimmer is aangetoond. Het College ter beoordeling van geneesmiddelen heeft in 1995 besloten enkele niet-sederende antihistaminica, die al geruime tijd op de markt zijn (waaronder terfenadine), ‘niet-UR’ (niet uitsluitend op recept verkrijgbaar) te verklaren. Bij deze beslissing is het potentiële risico op interactie betrokken.2 In de bijsluiter wordt op adequate wijze gewaarschuwd voor de interactie met erytromycine, ketoconazol en itraconazol.3 Voor zelfzorggeneesmiddelen is de bijsluiter uitermate belangrijk en hieraan wordt door het College veel zorg besteed.

De auteurs suggereren verder dat terfenadine minder veilig zou zijn dan andere niet-sederende antihistaminica. De vraag is of deze conclusie gerechtvaardigd is. Het WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring publiceerde onlangs gegevens dat alternatieven voor terfenadine soortgelijke problemen kennen.4 Nieuwe, deels nog niet gepubliceerde, gegevens laten zien dat alternatieven zeker niet veiliger zijn.5-7

Het laatste woord over terfenadine is nog niet gezegd. Onlangs is in de Verenigde Staten een procedure gestart om te bezien of terfenadine als vrij verkrijgbaar middel vervangen zou kunnen worden door het net op de markt verschenen fexofenadine, de werkzame metaboliet van terfenadine. In Europees verband wordt in de Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie (CMPC) van de Ziekenfondsraad de veiligheid van terfenadine opnieuw beoordeeld. Het college is hierbij nauw betrokken. Na een oordeel van de CPMP zullen voorzover nodig de registratievoorwaarden worden aangepast.

Een bijsluiter moet ook gelezen worden. Dit is vanzelfsprekend voor zelfzorggeneesmiddelen, maar geldt ook voor op recept voorgeschreven geneesmiddelen. De mededeling laat helaas zien dat de patiënt zich in dat opzicht niet op arts en apotheker kan verlaten.

Utrecht, augustus 1997,

Uiteraard zijn wij ervan op de hoogte dat de onderhavige interactie al eerder beschreven is. Juist het feit dat een bekende interactie tussen geneesmiddelen door de medische professie over het hoofd werd gezien, was aanleiding deze casus te beschrijven.

Verder zijn wij van mening dat wanneer het de voorschrijvende artsen ontbreekt aan voldoende kennis over de farmacologische acties en interacties van medicamenten, men niet kan verwachten dat elke patiënt deze informatie wel zelf kan achterhalen met behulp van een bijsluiter, hoe goed die bijsluiter ook qua inhoud is. Bij medicamenten met potentieel levensgevaarlijke bijwerkingen of interacties is het naar onze mening de taak van de voorschrijvende arts en de apotheker de patiënt hiertegen te beschermen. Een medicament zoals terfenadine hoort naar onze mening niet vrij verkrijgbaar te zijn. De producent van Triludan (terfenadine) heeft onlangs overigens eenzijdig besloten Triludan uit de vrije handel te verwijderen.