De plaats van de schildwachtklierbiopsie in de behandeling van patiënten met mammacarcinoom

Zie ook de artikelen op bl. 2235 en 2239.

Morton et al. beschreven in 1992 biopsie van de zogenaamde schildwachtklier (de eerste drainerende lymfklier; ‘sentinel node’) om vast te stellen welke melanoompatiënten zonder palpabele lymfklieren voor een regionale lymfklierdissectie in aanmerking kwamen.1 Bij deze techniek wordt door een radioactieve speurstof of een kleurstof in de tumor te spuiten de schildwachtklier opgespoord en verwijderd. Door regionale lymfklierdissectie slechts uit te voeren bij patiënten met tumorcellen in de schildwachtklier, zou men deze met veel morbiditeit gepaard gaande ingreep niet bij alle patiënten hoeven te verrichten. De ervaringen met deze schildwachtklierbiopsie zijn, ook in Nederland, gunstig: deze geeft inderdaad een betrouwbare afspiegeling van de andere klieren in het regionale lymfklierstation.23 Belangrijker nog is de vraag of lymfkliertoilet voor melanoompatiënten voordelen heeft. Tot nu toe is uit prospectief gerandomiseerd onderzoek geen overlevingsvoordeel aangetoond wanneer een afwachtend beleid met alleen dissectie van palpabele klieren werd vergeleken met electieve klierverwijdering.4 Thans vindt opnieuw prospectief gerandomiseerd onderzoek plaats naar het op deze indicatie verrichten van een lymfkliertoilet bij melanoompatiënten. De resultaten van dit onderzoek dienen afgewacht te worden voordat deze biopsie een routineplaats in de behandeling van melanoompatiënten kan krijgen.

Inmiddels wordt het concept van de schildwachtklierbiopsie ook voor andere solide tumoren beproefd, onder andere voor het veel vaker voorkomend mammacarcinoom. Hierbij ligt de situatie duidelijk anders dan bij het melanoom. Immers, het oksellymfkliertoilet is een standaardbehandeling (voor het bepalen van de zogenaamde okselklierstatus), daar de aanwezigheid van metastasen hierin de indicatie bepaalt voor het geven van adjuvante systemische therapie (hormonale of chemotherapie). Behoudens deze belangrijke vorm van stagiëring heeft het okseltoilet een therapeutisch effect bij de ruim 40 van de patiënten met okselkliermetastasen. Omgekeerd zou, indien de voorspellende waarde van de schildwachtklierbiopsie bewezen is, onnodige morbiditeit vermeden kunnen worden en zouden kosten bespaard kunnen worden. De beide artikelen in dit tijdschrift over de schildwachtklier bij mammacarcinoom beschrijven onderzoek naar de waarde van dit concept op verschillende wijzen.56 In het onderzoek van Nieweg et al. wordt gebruikgemaakt van een kleurstof die preoperatief wordt toegediend om de schildwachtklier op te zoeken. Bij 5 patiënten met palpabele oksellymfklieren bleken er uiteindelijk 3 metastasen te bevatten. Bij 2 van de 3 werd geen schildwachtklier gevonden. Hieruit blijkt zowel de betrekkelijke waarde van bij palpatie verdachte lymfklieren als van de stagiëring door middel van het schildwachtklierbiopt bij deze categorie patiënten. De voorspellende waarde bij 22 patiënten zonder palpabele klieren was echter 100. Bovendien blijkt dat er in de kliniek van Nieweg et al., waar veel patiënten met mammacarcinoom behandeld worden, toch in anderhalf jaar slechts 27 patiënten in aanmerking kwamen voor de stagiëring met behulp van schildwachtklieronderzoek.

In het onderzoek van Meijer et al. wordt gebruikgemaakt van een radioactieve stof, die volgens de auteurs een betere retentie in de eerste klier geeft.6 Toch is ook deze methode niet altijd succesvol, zelfs niet met gebruikmaking van peroperatieve stralendectectie.78

Beide Nederlandse onderzoeken hebben als bezwaar dat het schildwachtklieronderzoek niet vóór het okseltoilet is verricht, maar erna. Er is echter een onderzoek (met de kleurstof patentblauw) waarin eerst de schildwachtklier werd verwijderd voordat een compleet okselkliertoilet plaatsvond.9 De onderzoekers vergeleken de stagiëring met die in een groep patiënten die direct een compleet okselkliertoilet ondergingen en daarbij bleek dat de stagiëring nauwkeuriger was indien de schildwachtklier op micrometastasen werd onderzocht. In slechts circa 65 van de ingrepen was het mogelijk met deze methode de schildwachtklier te herkennen. Een technisch probleem dat hierbij kan optreden, is dat door het prepareren in de oksel de blauwe kleurstof in weefsel zich verspreidt, zodat de schildwachtklier onherkenbaar wordt. Dit houdt in dat deze methode in technisch opzicht nog niet geheel betrouwbaar en uitgekristalliseerd is.10 De groep van Morton onderzoekt thans de waarde van het achterwege laten van de okselklierdissectie bij patiënten met een negatieve schildwachtklier.11

Alle publicaties over de schildwachtklier tot nu toe zijn in feite nog fase-II-onderzoeken, niet geschikt voor bredere toepassing. Bovendien is deze biopsie slechts goed te gebruiken bij patiënten met bewezen mammacarcinoom zonder palpabele klieren en met een lokaliseerbare tumor die bij voorkeur niet mediaal of centraal is gelegen (dit laatste wegens de kans op lokalisatie van de schildwachtklier in de parasternale klierketen in het gebied van de vasa thoracica interna in plaats van in de oksel.

Hoe realistisch is het dat ÉÉn klier een afspiegeling vormt van een heel regionaal klierstation?

In 1863 postuleerde Virchow de theorie dat de regionale lymfklier een effectieve barrière tegen de verspreiding van kanker was. In de jaren zestig van deze eeuw werd dit concept bestreden.12 Tumorcellen kunnen door lymfklieren stromen, zonder nesteling en de rol van deze barrière werd betwist. Veronesi et al. vonden dat indien de oksel in drie niveaus wordt ingedeeld en het onderste niveau metastasen bevat, de kans dat ook klieren op hogere niveaus metastasen bevatten 40 is.13 Ook omgekeerd is er onderzoek gedaan naar de zogenaamde ‘skip’-metastasering: het overslaan van met name het onderste station. Danforth et al. vonden dat bij 29 van lymfklierpositieve patiënten de metastasen zich in de bovenste niveaus in de oksel bevonden, terwijl de klieren in het onderste niveau van de oksel geen tumor bevatten.14 Ook anderen bevestigen dit, met een hogere frequentie van skipmetastasen juist bij niet-palpabele okselklieren, onafhankelijk van de grootte van de tumor.15 De kans dat de schildwachtklier ten onrechte negatief is, is derhalve niet theoretisch. Het onderzoek van de schildwachtklier op micrometastasen levert weliswaar een hoger percentage aangetaste klieren op, maar tot nu toe blijkt dat patiënten met dergelijke occulte metastasering geen significant slechtere prognose hebben dan patiënten zonder lymfkliermetastasen en het beoordelen van routinesecties van de klieren door de patholoog voldoende zijn ter stagiëring.16

Is een compleet okselkliertoilet nodig of volstaat biopsie of observatie ter stagiËring?

Er is in de VS veel onderzoek gedaan, ook in trialverband, naar de waarde van okselklierdissectie bij patiënten zonder palpabele klieren.17-20 Gemiddeld ontwikkelt zich bij 20 van de patiënten tumorgroei in de oksel, veelal binnen 3 jaar na de operatie. Hoewel men in een gerandomiseerd onderzoek geen overlevingsvoordeel als gevolg van okselklierdissectie vaststelde, is de conclusie van 3 onderzoeken en een heranalyse van het genoemde Amerikaanse onderzoek dat 5-10 van de patiënten extra geneest dankzij een okselkliertoilet.21 Ook voor het melanoom is overigens een dergelijke analyse met een vergelijkbare conclusie gepubliceerd.22 Bij patiënten zonder palpabele lymfklieren in de oksel is derhalve een compleet okselkliertoilet niet alleen ter stagiëring, maar ook als therapie, de gouden standaard bij infiltrerend mammacarcinoom. De morbiditeit van deze ingreep moet echter niet onderschat worden: seroomvorming, pijn en vooral op langere termijn lymfoedeem, zeker indien een adequaat lymfkliertoilet gevolgd wordt door een overigens grotendeels overbodige bestraling van de oksel.15

Voor het grote aantal patiënten zonder palpabele okselklieren, bij wie uit pathologisch onderzoek blijkt dat deze ingreep ‘voor niets’ is verricht, is de schildwachtklierbiopsie een stagiëringsingreep die het verdient nauwkeurig op zijn waarde onderzocht te worden, zoals iedere nieuwe kankerbehandeling. De keuze van de stof om de schildwachtklier op te sporen, de techniek van exploratie, de wijze van pathologisch onderzoek en de kosteneffectiviteit zijn heden nog onvoldoende in fase-II-onderzoek getoetst. Meijer et al. berichten dat het onderzoek naar het opsporen van de schildklier met lymfoscintigrafie inmiddels in meer klinieken in Nederland plaatsvindt.6 Nieweg et al. pleiten terecht voor een multicentrisch, gerandomiseerd fase-III-onderzoek, dé methode om de schildwachtklierbiopsie te evalueren en op gefundeerde wijze toe te passen.5 Buiten trialverband zijn de onzekerheden nog te groot en verdient het okselkliertoilet nog steeds een vaste plaats in de routinepraktijk. Het initiatief van beide Amsterdamse groepen, maar vooral participatie aan nog op te zetten fase-III-onderzoek, is toe te juichen.