Prolactinoom; diagnostiek en behandeling

Zie ook de artikelen op bl. 1429, 1432, 1436, 1441, 1449 en 1455.

Hypofyseadenomen zijn frequent voorkomende tumoren bij de mens. In post-mortemonderzoeken varieert de incidentie van 6 tot 23.12 Door de introductie van immunohistochemische technieken is het mogelijk geworden om in grote reeksen materiaal van hypofyseresectieoperaties de prevalentie van de verschillende hypofysetumoren vast te stellen. Prolactine-producerende hypofyseadenomen, prolactinomen, omvatten ongeveer 30 van de totale groep hypofysetumoren.34

Door de recente introductie van nieuwe medicamenten is de behandeling van prolactinomen verder vereenvoudigd. Daarnaast bestaat er een toenemende belangstelling voor de niet-endocriene effecten van het hormoon prolactine, bijvoorbeeld in de immunologie.

Pathofysiologie

Prolactine wordt geproduceerd door de lactotrope cellen in de hypofysevoorkwab. De hypofysaire prolactineproductie wordt continu geremd door dopamine, dat via de hypofysepoortader vanuit de hypothalamus naar de hypofyse wordt getransporteerd. Prolactine is het enige bekende hypofysevoorkwabhormoon waarvan de afgifte voornamelijk wordt gereguleerd door remming. Een onderbreking in het hypothalame-hypofysaire systeem leidt dan ook tot een stijging van de prolactinespiegels in het bloed. Dopamine bindt zich aan dopaminereceptoren type 2 op de lactotrope cel.

De prolactineproductie door de lactotrope cel kan direct worden gestimuleerd door vasoactief intestinaal peptide (VIP). Deze stimulatie komt tot stand via 2 mechanismen: in een rattenmodel, waarbij prolactinomen geïnduceerd werden met diëthylstilbestrol (DES), bleek dat VIP een toename van het prolactine-‘messenger’-RNA veroorzaakte; daarnaast stimuleerde het sterk de prolactineafgifte door de lactotrope tumorcellen.5 Ook veroorzaakt toediening van thyreotropine-‘releasing’ hormoon (TRH) een duidelijke stijging van de serumprolactinespiegels, maar het is nog niet onomstotelijk aangetoond dat TRH een belangrijke prolactine-vrijmakende factor is.

Bij de mens is stimulatie van de melkproductie door de borstklieren na de zwangerschap de enige bekende fysiologische taak van het prolactine. Recentelijk is aangetoond dat prolactine ook immuunmodulerende eigenschappen bezit. Prolactine wordt namelijk geproduceerd door lymfocyten, terwijl hyperprolactinemie bij de mens samengaat met een verhoogde kans op auto-immuunziekten, zoals lupus erythematodes disseminatus.6 Hypoprolactinemie, die een gevolg kan zijn van een totale hypofysectomie, veroorzaakt voorzover bekend geen duidelijk klinisch beeld.

Hoe prolactinomen ontstaan, is vooralsnog onbekend. Waarschijnlijk zijn alle hypofysetumoren monoklonaal. Genomische mutaties lijken echter zeldzaam,7 en mutaties in de dopaminereceptor type 2 zijn vooralsnog niet aangetoond. Wel werd, zoals bij multipele endocriene neoplasie, bij een deel van de prolactinomen verlies van heterozygotie van een afwijking in chromosoom 11q13 gevonden.8

Diagnostiek

Zoals reeds vermeld wordt de hypofysaire prolactineproductie continu onderdrukt door dopamine, afkomstig uit de hypothalamus. Dit betekent dat elke situatie die leidt tot een afname van het dopamine-effect op de hypofyse, zoals hypothalame afwijkingen en hypofysesteelcompressie, hyperprolactinemie kan veroorzaken. Ook dienen bij hyperprolactinemie medicamenten, welke het dopamine-effect antagoneren, uitgesloten te worden als oorzaak van de aandoening. Bekende andere oorzaken van hyperprolactinemie zijn zwangerschap en lactatie, primaire hypothyreoïdie, levercirrose en nierinsufficiëntie. In al deze situaties worden echter serumprolactineconcentraties gevonden die niet hoger zijn dan maximaal 15 maal de normale serumconcentratie. Dit komt overeen met de maximale hypofysaire prolactineproductie. Een serumprolactinewaarde hoger dan 15 maal de normaalwaarde wordt altijd door een prolactinoom veroorzaakt. Bij een serumprolactinewaarde lager dan 15 maal de normaalwaarde dient onderscheid te worden gemaakt tussen een microprolactinoom en de andere genoemde oorzaken (figuur).910 CT of MRI is geschikt om te onderscheiden tussen grote hypofyseafwijkingen met compressie van de hypofysesteel door suprasellaire uitbreiding, primair suprasellaire afwijkingen en microprolactinomen.

MRI na toediening van een paramagnetisch contrastmiddel, zoals gadopentetinezuur, heeft een betere resolutie (circa 2-3 mm) dan CT met röntgencontrastmiddel (circa 5 mm).1112 Door de betere resolutie van MRI worden er echter bij 10 van de normale bevolking voor microadenoom verdachte afwijkingen in de hypofyse gevonden. Voor de differentiële diagnostiek van macroprolactinomen hebben deze bevindingen geen consequenties, maar voor microprolactinomen zou dit complicerend kunnen werken, met name indien primaire neurochirurgische therapie wordt overwogen.13

Kliniek

Over het spontane beloop bij patiënten met een onbehandeld prolactinoom is slechts weinig bekend.1415 Bij premenopauzale vrouwen kan hyperprolactinemie door middel van remming van de secretie van gonadotrofine leiden tot: afwijkingen in het menstruatiepatroon, fertiliteitsstoornissen, afwijkingen in het lipidenprofiel en op termijn tot afname van de botmassa.16-20 Hoewel hyperprolactinemie het frequentst wordt veroorzaakt door een kleine tumor, vaak zonder lokale ruimte-innemende werking, vormen genoemde stoornissen vaak de reden om toch tot behandeling over te gaan. Daarnaast vormt hinderlijke galactorroe vaak de aanleiding tot behandeling.

Bij mannen geeft hyperprolactinemie vaak klachten met betrekking tot libidoverlies en impotentie, hypogonadotroop hypogonadisme, op termijn afname van de botmassa en soms gynaecomastie. Veronachtzaming of acceptatie van deze klachten leidt er waarschijnlijk toe dat bij mannen vaak in een later stadium de diagnose gesteld wordt dan bij vrouwen en dat in het algemeen bij mannen grotere tumoren gevonden worden. Overigens komt hyperprolactinemie bij mannen veel minder frequent voor dan bij vrouwen.16-20

Niet-medicamenteuze therapie

Neurochirurgische behandeling

Vanwege het hoge recidiefpercentage na transsfenoïdale selectieve adenomectomie is primaire neurochirurgie zelfs voor kleine, goed afgegrensde prolactinomen niet de therapie van eerste keuze.21-23 Neurochirurgisch ingrijpen kan noodzakelijk zijn, wanneer een voor dopaminergica resistente tumor door ruimte-innemende werking het chiasma opticum comprimeert.24

Radiotherapie

Er is vaak geen aanleiding om over te gaan tot primaire uitwendige radiotherapie, omdat de meeste prolactinomen goed reageren op dopaminerge middelen. Primaire radiotherapie voor prolactinomen is pas na lange termijn effectief. Tevens dient men rekening te houden met een aanzienlijk risico op uitval van de hypofyse-eindorgaan-assen op termijn.25-27

Radiochirurgie

Recentelijk is stereotactische radiochirurgie met een ?-stralingsbron (zogenaamde ‘gamma-knife’) geïntroduceerd. Preliminaire onderzoeken doen vermoeden dat deze techniek vooral geschikt is voor de behandeling van kleine hypofysetumoren bij patiënten bij wie transsfenoïdale neurochirurgische behandeling niet primair geschikt is, zoals bij sommige patiënten met de ziekte van Cushing. Daarnaast mag de te behandelen zwelling niet tegen de N. opticus gesitueerd zijn en moet deze goed in beeld gebracht kunnen worden met behulp van MRI.28-30

Medicamenteuze therapie

Bromocriptine

Bromocriptine wordt reeds jaren succesvol toegepast bij de behandeling van hyperprolactinemie door prolactinoom. Onder invloed van dit medicament neemt de prolactineproductie af door middel van stimulatie van de dopaminereceptoren (en met name de type 2-receptoren) van de lactotrope cellen. Binnen enkele dagen tot weken wordt bij circa 70 van de patiënten volledige normalisatie van de serumprolactineconcentratie waargenomen. Bij de helft van de patiënten wordt een afname in tumorgrootte van minimaal 50 gezien.31-34 Ook in het geval van compressie van het chiasma opticum door een macroprolactinoom kan men dopaminergica als therapie van eerste keus toepassen, in plaats van direct tot neurochirurgisch ingrijpen over te gaan. Onderbreken van de medicamenteuze therapie leidt helaas frequent tot een snel recidief van de pathologische prolactineoverproductie, alsook tot toename van de grootte van de tumor(rest), zodat een groot aantal patiënten levenslang medicamenteus behandeld dient te worden.335 Eventueel kan om de paar jaar toediening van het medicament op proef gestaakt of afgebouwd worden, waarbij de serumprolactinespiegels nauwgezet gecontroleerd dienen te worden, eventueel in combinatie met neuroradiodiagnostisch onderzoek, om toename van tumoractiviteit vast te stellen. Dit geldt vooral voor vrouwen die overgaan naar de postmenopauze en derhalve een spontane afname in hun serumoestrogeenspiegels vertonen.36

Wanneer er tijdens therapie met dopaminergica zwangerschap ontstaat, rijst de vraag of het betreffende middel al dan niet gestaakt kan of moet worden. Bromocriptine heeft geen nadelige effecten op het verloop van de zwangerschap, de partus en de foetale ontwikkeling.37-39

Verschillende onderzoeken naar de invloed van zwangerschap op de tumor zelf lijken tegenstrijdige gegevens op te leveren.40 Het lijkt erop dat voorheen onbehandelde prolactinomen wél en met bromocriptine (voor)behandelde tumoren geen neiging tot groei vertonen tijdens de zwangerschap.4142 Bij patiënten met prolactinomen vormt het gebruik van orale anticonceptiva, doch alleen in combinatie met dopaminerge therapie, geen contra-indicatie meer.43 Circa 10 van de prolactinomen is resistent tegen bromocriptine, hetgeen deels veroorzaakt wordt door een verminderd aantal (functionele) type 2-receptoren en deels waarschijnlijk door postreceptordefecten. Deze prolactinomen vertonen in het algemeen een agressievere groei. Slechts een klein deel van de tumoren blijkt toch gevoelig voor de nieuwere generatie dopaminergica (zie verder), maar een aanzienlijk aantal zal (vaak palliatief) neurochirurgisch en radiotherapeutisch behandeld moeten worden.2444 Bij grote, zich infrasellair uitbreidende prolactinomen kan door dopaminerge therapie een zodanige tumorschrompeling ontstaan, dat nasale liquorlekkage ontstaat. Het grote risico op meningitis in dit geval maakt snel medischchirurgisch handelen vaak noodzakelijk.4546

Voor alle dopaminerge middelen zijn de bijwerkingen min of meer gelijk. Vooral misselijkheid, orthostatische hypotensie, hoofdpijn, moeheid, buikkrampen en obstipatie staan op de voorgrond. Zeldzamere en vaak ernstige bijwerkingen zijn: psychosen bij daarvoor gevoelige personen, pulmonale hypertensie, pleurale effusie, retroperitoneale fibrose en perifere vaatspasmen.

Het frequent optreden van bijwerkingen, alsook de doseringsfrequentie (2-3 dd), heeft geleid tot de introductie van potentiële vervangende middelen voor bromocriptine, zoals metergoline, lisuride, pergolide, mesulergine, terguride, dihydro-ergocristine, dihydro-ergocriptine, cabergoline en quinagolide. Metergoline, dihydro-ergocristine, terguride en dihydro-ergocriptine bleken minder effectief dan bromocriptine, terwijl lisuride en mesulergine meer bijwerkingen gaven. Inmiddels zijn cabergoline, pergolide en quinagolide geregistreerd en deze worden hier besproken.

Cabergoline

Eén enkele orale dosis van 0,3-0,6 mg cabergoline veroorzaakt gedurende 7-10 dagen onderdrukking van de (pathologische) prolactineproductie. Chronische toepassing resulteert in een normalisering van de prolactinespiegel bij circa 65 van de patiënten.4748 De tolerantie voor het middel is goed en het lijkt derhalve een goede kandidaat voor langdurige therapie van hyperprolactinemie en (of) prolactinoom.

Pergolide

Meer dan 24 h na een eenmalige gift van 50 µg pergolide worden serumprolactineconcentraties van minder dan 30 van de uitgangswaarde gevonden. In een dubbelblind onderzoek bij 157 patiënten bleek het middel op het punt van effectiviteit en bijwerkingspatroon gelijkwaardig aan bromocriptine, zodat het therapeutische voordeel van pergolide vooral berust op het doseerschema van 1 dd.420

Quinagolide

Bromocriptine, cabergoline en pergolide zijn alle ergot-alkaloïden. Quinagolide is momenteel het enige klinisch beschikbare niet-ergot-alkaloïde voor de behandeling van hyperprolactinemie. Het heeft voornamelijk een sterke affiniteit voor de dopaminereceptor type 2. Uitgedrukt per milligram geneesmiddel onderdrukt quinagolide de pathologische prolactineproductie vele malen sterker dan bromocriptine. In klinische onderzoeken blijkt het middel veilig en effectief. Het behoeft slechts 1 maal daags te worden ingenomen.49-52 Cabergoline en quinagolide zijn vergelijkbaar op het punt van effectiviteit en bijwerkingspatroon,53 maar het is waarschijnlijk voor patiënten eenvoudiger om een middel 1 maal daags dan éénmaal per 3 dagen in te nemen.

Conclusie

Hyperprolactinemie heeft vele oorzaken. Na uitsluiting van andere oorzaken is de diagnose ‘prolactinoom’ niet moeilijk, maar wel noodzakelijk in verband met de te kiezen therapie. Prolactinoom is de meest frequente hypofyseafwijking. De pathologische prolactineproductie door de lactotrope cellen kan meestal goed met dopaminerge middelen tegengegaan worden. Neurochirurgische therapie heeft een hoog recidiefrisico en wordt vaak gereserveerd voor patiënten met grote, voor dopaminergica resistente tumoren. Radiotherapie is pas na enige jaren effectief en is gezien de hoge kans op het ontstaan van (pan)hypopituïtarisme en de goede medicamenteuze behandelingsalternatieven niet de therapie van eerste keuze. Bromocriptine is effectief voor de behandeling van zowel tumorgrootte als prolactineoverproductie. De hoeveelheid bijwerkingen, alsook het feit dat dit middel 2 tot 3 maal daags gedoseerd wordt, heeft geleid tot de introductie van nieuwere middelen. Zowel pergolide, cabergoline als quinagolide zijn effectief, patiëntvriendelijk en inmiddels beschikbaar voor klinisch gebruik.