ACE-remmers vergroten het risico op hypoglykemie bij diabetici

Almelo, februari 1996,

Alhoewel de opzet van het interessante onderzoek van Herings et al. in eerste instantie zeer solide oogt, willen wij toch op mogelijke bronnen van bias wijzen (1996;432-6).

De Angelsaksische literatuur onderscheidt in patiënt-controleonderzoeken de zogenaamde ‘susceptibility’-bias:1 deze houdt in dat een geneesmiddel bij voorkeur aan een bepaalde groep patiënten wordt voorgeschreven of onthouden, indien zij klinische karakteristieken vertonen die predisponeren tot het optreden van de te onderzoeken ziekte. Mogelijk treft deze vorm van bias ook het onderhavige onderzoek. De patiënten onderscheidden zich namelijk van de controlepatiënten in een aantal opzichten. Zij gebruikten als groep significant meer insuline dan de controlepatiënten. De patiënten waren voor de opname wegens hypoglykemie significant vaker opgenomen geweest wegens diabetescomplicaties. De opname-indicatie zal daarbij in een aantal gevallen hypoglykemie zijn geweest, aangezien de patiënten significant vaker gebruik hadden gemaakt van glucagon. De patiënten die orale antidiabetica gebruikten, deden dat in hogere doseringen dan de controlepatiënten. De van insuline afhankelijke patiënten waren in het jaar voor opname vaker dan de controlepatiënten overgeschakeld van insulineconcentratie 40 naar concentratie 100 IU/ml.

Hoewel een vergelijking van gebruikelijke klinische kenmerken bij diabetici zoals glucose- en HbAlc-concentratie, bloeddruk en mate van eindorgaanschade ontbreekt, is wel duidelijk dat het gebruik van angiotensine-‘converting’-enzym (ACE)-remmers niet het enige verschil tussen patiënten en controlepatiënten is. De patiënten lijken een groep te vormen die gepredisponeerd is voor het krijgen van hypoglykemieën. Dergelijke patiënten zullen geen β-blokker voorgeschreven krijgen gezien hun maskerend effect ten aanzien van hypoglykemie. Dat het β-blokkergebruik in het onderhavige onderzoek niet samenging met het optreden van hypoglykemieën is dan ook tekenend. Aangezien de patiënten die sneller hypoglykemieën hebben toch behandeld moeten worden wegens hypertensie, maar daar geen β-blokker voor mogen hebben, zal er een oververtegenwoordiging zijn van andere antihypertensiva, waaronder ACE-remmers.

Opgemerkt dient te worden dat de auteurs stellen dat zij gecorrigeerd hebben voor individuele verschillen in gevoeligheid voor optreden van hypoglykemieën. Hoe deze correctie tot stand komt, is echter niet duidelijk. De gecorrigeerde odds ratio (2,8) valt bovendien hoger uit dan de ongecorrigeerde (2,1, volgens eigen berekening), hetgeen gezien het voorgaande verbazingwekkend is.

Een andere vorm van bias kan zijn ontstaan doordat in de bestudeerde periode bekend werd dat ACE-remmers achteruitgang van nierfunctie bij diabetici zouden voorkomen, hoewel ze nog niet officieel geregistreerd waren voor deze indicatie. In dezelfde periode werd aannemelijk dat scherper instellen op insuline het optreden van diabetische complicaties zou voorkomen. De groep artsen die snel op nieuwe ontwikkelingen reageren, zal geneigd zijn diabetici een ACE-remmer voor te schrijven en de diabetes scherper te regelen, met een hogere incidentie van hypoglykemieën als gevolg.

Wij zijn dan ook van mening dat de auteurs niet kunnen concluderen dat ACE-remmers de incidentie van hypoglykemie vergroten bij diabetici; hooguit kunnen zij stellen dat er in dit onderzoek een samenhang tussen beide bestond. Vanzelfsprekend zegt een samenhang in een patiënt-controleonderzoek niets over eventuele causaliteit. Dat een causaal verband bestaat, kan alleen geconcludeerd worden na goed opgezette experimentele onderzoeken. Zoals de auteurs zelf aangeven, zijn de resultaten van in deze richting verrichte onderzoeken niet eensluidend. Het is onzes inziens zeer wel mogelijk dat de gevonden samenhang door andere factoren bepaald wordt, bijvoorbeeld door het voorschrijfgedrag van artsen.

Utrecht, maart 1996,

De collegae Gansevoort en Sluiter wijzen in hun commentaar terecht op een aantal typische en belangrijke problemen die inherent zijn aan het onderzoek naar bijwerkingen van geneesmiddelen. De verschillende problemen die zij aankaarten, zijn in wezen terug te brengen tot één enkele vraag: is de risicoverhoging tijdens het gebruik van ACE-remmers niet het gevolg van het (selectief) voorschrijven van deze middelen aan patiënten met een predispositie voor het ontstaan van hypoglykemie?

Zoals zij terecht opmerken, kwam een groot aantal risicofactoren voor hypoglykemie relatief vaker voor bij de patiënten dan bij de controlepatiënten (zie tabel 2). Correctie voor deze verschillen toonde echter dat deze risicofactoren niet van invloed waren op het risico op hypoglykemie tijdens gebruik van ACE-remmers. De toename van de odds ratio na correctie voor vertekenende factoren is echter niet verbazingwekkend. Deze toename is niet significant en bovendien is het een misvatting te veronderstellen dat door correctie odds ratio's altijd in waarde zouden afnemen.

Briefschrijvers betogen voorts dat een keuze voor het voorschrijven van ACE-remmers volgt op een overschakeling van 40 naar 100 IU/ml of bij een dosisverhoging van orale antidiabetica. In de periode van ons onderzoek gingen vrijwel alle diabetici over van 40 naar 100 IU/ml insuline. In het jaar voor het optreden van de hypoglykemie (indexdatum voor controlepatiënten) veranderden slechts 2 patiënten met hypoglykemie en 5 controlepatiënten van 40 naar 100 IU/ml insuline of van dosering orale antidiabetica. Exclusie van deze patiënten was niet van invloed op de odds ratio's.

Zij betogen verder dat een predispositie van patiënten voor hypoglykemie zou blijken uit de waarneming dat het gebruik van β-blokkers niet samenging met een verhoging van het hypoglykemierisico. Indien dit mechanisme inderdaad optreedt, zou ook het gebruik van andere hypertensiva (bijvoorbeeld diuretica) van patiënten en controlepatiënten verschillend moeten zijn. Dit was echter niet het geval. Bij patiënten bij wie de behandeling van de hypertensie door middel van ACE-remmers beëindigd werd en gecontinueerd werd met andere hypertensiva, konden wij geen verhoging van het risico op hypoglykemie waarnemen.

Een andere vorm van bias kan zijn dat het scherper instellen van diabetici gepaard gaat met het voorschrijven van ACE-remmers. Niet de ACE-remmers, maar het scherper instellen zou het verhoogd risico op hypoglykemie tijdens het gebruik van deze geneesmiddelen verklaren. Dat het scherper instellen van diabetici leidt tot een verlaging van hyperglykemische complicaties en dus tot verhoging van het risico op hypoglykemie, werd pas beschreven in 1993.1 Onze gegevens zijn van voor deze periode.

Bij diabetici met bepaalde nierfunctiestoornissen wordt tegenwoordig het gebruik van ACE-remmers geadviseerd. In de periode waarin onze gegevens verzameld werden, werd dit juist ontraden.2 Uiteraard is het niet uit te sluiten dat in de praktijk deze kennis reeds voor publicatie hierover werd toegepast. Het is echter onaannemelijk dat dit op systematische wijze plaats heeft gevonden.

Ofschoon wij nooit kunnen ontkennen dat in incidentele gevallen ACE-remmers in de periode 1986-1992 selectief werden voorgeschreven aan patiënten met moeilijk instelbare diabetes en een verhoogd risico op hypoglykemie, hebben wij geen reden te veronderstellen dat dit op systematische wijze heeft plaatsgevonden. De waarschijnlijkheid van een causaal verband wordt verder ondersteund door klinische onderzoeken en observaties, waarvoor wij verwijzen naar ons artikel en een recente briefwisseling in The Lancet.3

Wij zijn het overigens eens met Gansevoort en Sluiter dat een causaal verband inderdaad niet eensluidend is aangetoond. hetgeen wij ook niet hebben willen suggereren. De vraag of het om een causaal verband gaat, is voor de praktijk van minder belang. Zelfs indien er een causaal verband bestaat, zal immers niet iedere diabeticus bij gebruik van ACE-remmers een ernstige hypoglykemie krijgen. Omdat de toepassing van ACE-remmers bij diabetici een aantal belangrijke voordelen heeft ten opzichte van andere antihypertensiva, zou het irrationeel zijn alle diabetici deze voordelen te onthouden. Zoals wij reeds betoogden in onze beschouwing zal vervolgonderzoek zich daarom vooral moeten richten op het identificeren van patiënten met een extra risico op hypoglykemie tijdens gebruik van ACE-remmers.