Toepassingen van protonen bij de behandeling van maligne tumoren

Den Haag, december 1995,

Met belangstelling lazen wij het artikel van Barendsen en Battermann (1995;2407-9). Naar onze mening vereist het gedeelte over protonentherapie bij oogtumoren (melanoma uveae posterior) echter een kritischer bespreking. De mededeling dat ‘bijna alle’ patiënten met uvea-melanomen in de staat Massachusetts de laatste 5 jaar naar het General Hospital in Boston werden verwezen voor therapie met protonen, waarbij genezing bij ongeveer 90% werd bereikt en het gezichtsvermogen bij ongeveer 70% werd behouden, is te ongenuanceerd.

Ook in de V.S. zijn de meningen over de behandeling van uvea-melanomen verdeeld. Dit blijkt bijvoorbeeld uit een felle discussie in Cancer,1 tussen een onderzoeker van de ‘Collaborative ocular melanoma study’ (COMS; in 1986 gestart gerandomiseerd vergelijkend onderzoek over 10 jaar, waaraan 43 Noord-Amerikaanse oogheelkundige centra (1 uit Boston) deelnemen) en een representant van 3 centra (waaronder het General Hospital te Boston) die hebben geweigerd mee te werken aan het COMS-onderzoek.

In 1980 werden oncologische begrippen zoals groeisnelheid en verdubbelingstijd geïntroduceerd in de oogheelkundige literatuur.2 Inmiddels is duidelijk dat overlijden door metastasen na melanoma uveae tijdens de eerste 7 jaar na therapie vrijwel steeds het gevolg is van uitzaaiing die al begonnen is vóór de behandeling. De tijd tussen eerste uitzaaiing en overlijden door metastasen kan 6-60 jaar bedragen.3 Een 5-jaarsoverleving van 90% na therapie is daarom niet relevant. Ook de mededeling dat bij ongeveer 70% het gezichtsvermogen werd behouden, zegt weinig. De vraag is: ‘hoeveel gezichtsvermogen, na hoeveel jaar follow-up?’. Zo vonden Char et al. (ook niet-participanten in COMS) bij 86 patiënten vóór helium-ionbestraling 6 maal (7%) een visus ≤ 0,1; 4-5 jaar ná bestraling was dat 58 maal (67,4%).4 Voor Jodium-125-bestraling van 98 patiënten vonden zij bij 9 (9,2%) een visus ≤ 0,1; 4-5 jaar na bestraling was dat 66 maal (67%). Relevante visusgegevens 4-5 jaar na protonenbestraling zijn niet gepubliceerd.

Analyse van alle relevante informatie over de visus 4 jaar of meer na radiotherapie leert dat ongeveer 70% van de bestraalde ogen nog een visus heeft van ≤ 0,1.5 Volgens onze sociale wetgeving worden patiënten met dergelijke ogen als ‘blind’ bestempeld. Het is derhalve te ongenuanceerd om hier te spreken van een ‘behouden visus’ zonder meer.

Honderd jaar radiologie heeft veel lezenswaardige artikelen opgeleverd en de bijdrage van Barendsen en Battermann is er daar zeker één van (1995;2407-9). De auteurs richten zich op de protonen- of Bragg-piekbestraling. Toch bevreemdt het mij, als neurochirurg werkend met stereotactische uitwendige bestraling, dat de fysische eigenschappen zo veel en de praktische klinische aspecten zo weinig aandacht krijgen. Weliswaar heeft protonenbestraling fysische voordelen boven fotonenbestraling met lineaire versneller of met gamma-knife, maar in de klinische praktijk spelen deze voordelen als zodanig geen rol. Waar het primair om gaat, is dat de straling – van welke aard en bron dan ook, zolang ze maar ioniserend is – op de juiste plaats terechtkomt. Het is niet voor niets dat het bij de aangehaalde toepassingen veelal gaat om aandoeningen van de hersenen en de schedelbasis. Deze aandoeningen bevinden zich immers (vrijwel) bewegingloos in de schedel, terwijl de schedel zelf relatief eenvoudig en betrouwbaar gefixeerd kan worden ten opzichte van de stralenbundels. Alleen daardoor wordt een precieze bestraling (bijvoorbeeld met de stereotactische methode) mogelijk. Dit geldt a fortiori voor radiochirurgie (éénmalige zeer hoge stralingsdosis op het doelgebied).

In onze ervaring met zeer hoge doseringen stereotactische bestralingen sinds 1991 in het Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit (VU) te Amsterdam concentreren zich de patiëntbesprekingen tussen radiotherapeut en chirurg dan ook op het probleem van de ‘anatomische’ precisie – de lokalisatie en de afgrenzing van het doelwit in hun relatie tot aangrenzend vitaal weefsel en de implicaties daarvan voor de stralingsdosis. Conformatietherapie in enige vorm zal zeker een grote vlucht gaan nemen, ook voor andere locaties dan hersenen of schedelbasis. Bij de besproken zeer hoge stralingsdoses zullen de ontwikkelingen echter worden bepaald door de mogelijkheid van betrouwbare fixatie van het doelvolume ten opzichte van de stralingsbundels. Een bewegende afwijking of een afwijking bij een bewegende patiënt is het knelpunt, mogelijk zelfs het breekpunt, voor alle toekomstige vooruitgang. Fysische eigenschappen die (marginaal) verbeterd worden, doen daar niets aan af; de fysische aard van de straling is van secundair belang. De zeer hoge doses waarom het hier gaat, zijn ook voor de ‘gewone’ lineaire versneller geen probleem. In deze tijd van relatieve schaarste en blijkbaar door de samenleving gewenste keuzen in de zorg wil ik er ten slotte nog op wijzen dat de in de miljoenen lopende kosten van protonenbestraling zich verhouden tot fotonenbestraling (uitgevoerd met een lineaire versneller) als ongeveer 100:1.1

Amsterdam, december 1995,

Het is duidelijk dat over de effectiviteit van behandeling van oogtumoren met bestraling veel meer te zeggen valt dan in het korte bestek van ons artikel aan de orde kwam. Het was niet de bedoeling uitvoerig in te gaan op resultaten van protonentherapie, maar slechts mogelijke indicatiegebieden te noemen met daarbij enige resultaten.

Manschot en Van Strik noemen twee aspecten: de kans op late metastasering en de variatie in late effecten betreffende het behoud van visus. Een nadere beschouwing van de resultaten van bestraling bij uvea-melanomen is zeker van belang, maar het feit blijft dat met protonenstraling een betere dosisverdeling en sparing van kritieke structuren in het oog te bereiken zijn dan met fotonen. Een hoog percentage lokale controle is zeker van groot belang voor de patiënt vanwege de ernstige gevolgen van lokale recidieven. Ook indien metastasering laat manifest wordt bij een deel van de patiënten, is een lange periode van 5 jaar van lokale controle, of zelfs 6-60 jaar zonder metastasering, van groot belang en, in tegenstelling tot wat Manschot en Van Strik stellen, dus zeer relevant. Vermeld kan nog worden dat de Oog- en Orbitatumoren Commissie in 1993 aan prof. Houtman, afdeling Oogheelkunde te Groningen, schreef dat zij ‘de behandeling van oogtumoren met behulp van protonen een waardevolle aanwinst vindt als voorziening in Nederland en deze ontwikkeling dan ook zeker zal steunen’.

Het belang van kwantitatieve aspecten van de variatie in groeisnelheid, verdubbelingstijd en groeifractie van tumoren voor het klinische beloop en voor de resultaten van de radiotherapie van maligne tumoren werd reeds in het begin van de jaren zestig uitvoerig beschreven.1 Breur promoveerde op dit onderwerp in 1965 en Van Peperzeel in 1970.2 In het proefschrift van één onzer (J.J.B.) uit 1981 speelden deze begrippen eveneens een belangrijke rol.3 Het verbaast ons dan ook te lezen dat deze kennis pas in 1980 doordrong in de oogheelkundige literatuur.

Zowel vroeg als laat tot expressie komen van metastasen hangt op een gecompliceerde manier samen met het moment van uitzaaiing en de groeisnelheid. Uitzaaiing kan reeds plaats hebben gevonden vóór de ontdekking van de primaire tumor, maar kan ook het gevolg zijn van behandeling of van het optreden van een recidief. Bij de behandeling van oogtumoren zou overigens nog een ander aspect uitvoeriger genoemd moeten worden, namelijk de invloed van de locatie en de afmetingen van de tumor. Char et al. stellen dat 50% van de uvea-melanomen binnen 3 mm van de oogzenuw of fovea ligt en dat zelfs met protonen deze belangrijke structuren niet onbestraald blijven, met als gevolg een grote kans op verlies van visus.4 Bij 20% van de patiënten is de tumor te groot om met straling te behandelen en is enucleatie noodzakelijk. Zij concluderen dat ongeveer een kwart van de patiënten voordeel zou hebben bij therapie met protonen, in vergelijking met andere bestralingstechnieken.

Na protonentherapie wegens uvea-melanomen bleek nuttig gezichtsvermogen aanwezig te blijven, maar dit was uiteraard wel afhankelijk van de locatie van het melanoom.5 Protonenbestraling biedt dus een goede mogelijkheid voor behandeling van melanoma uveae posterior. De kans op visusbehoud is met andere behandelingsvormen onzes inziens kleiner, waarbij enucleatie direct tot blindheid van de aangedane zijde zal leiden. terwijl na protonenbehandeling de visus lange tijd gespaard kan blijven. De kans op metastasering is gelijk bij gelijke lokale controle.

Wolbers stelt dat in de klinische praktijk de voordelen van een optimale dosisverdeling geen rol spelen omdat het er primair om gaat dat de straling op de juiste plaats terechtkomt. Natuurlijk moet het doelgebied goed bepaald worden met optimale diagnostische methoden, maar daarna komt het probleem hoe dit gebied bestraald moet worden zonder dat de omliggende normale weefsels te sterk beschadigd worden; het onderwerp van ons artikel. Daaraan gaat Wolbers voorbij. Beperking van schade aan normale weefsels is niet alleen noodzakelijk bij bestraling van aandoeningen in de schedel, maar ook bij die in andere locaties.6 Naar ons inzicht is er een wezenlijk verschil tussen stereotactische bestraling met gammastraling, waarbij via vele bundels een doelgebied intensief bestraald wordt, en protonenbestraling, waarbij ditzelfde doelgebied via een enkele bundel bestraald kan worden en weinig stralenbelasting buiten het doelgebied plaatsvindt. Bovendien is protonenbestraling gemakkelijker uitvoerbaar en daardoor beter bruikbaar voor de, in de radiotherapie gangbare, gefractioneerde bestralingen. Conformatietherapie zal naar onze mening en ook volgens Wolbers, zeker verder worden ontwikkeld en daarbij moet de daarvoor optimale stralingssoort zeker worden betrokken. De stelling dat betere fysische eigenschappen van de stralingssoort van secundair belang zijn, is dan ook zeker onjuist.

De opmerking dat de kosten van protonenbestraling 100 maal zo hoog zijn als die van fotonen van een lineaire versneller is te weerleggen: volgens gezaghebbende analysen zijn de kosten niet meer dan 3 maal de kosten van conformatietherapie.7 Opgemerkt kan nog worden dat de stereotactische bestraling van een patiënt op de afdeling Radiotherapie van het VU-ziekenhuis bijna een halve werkdag vergt en daardoor zeker niet goedkoper zal zijn dan protonenbestraling.