Behandeling en profylaxe van gegeneraliseerde mycosen

Amsterdam, augustus 1995,

Over de intraveneuze toediening van amfotericine B bestaat veel verwarring. Kullberg en Van 't Wout adviseerden onlangs een proefdosis van 1 mg in 6 h te infunderen, gevolgd door een met 5 mg per dag oplopende dosering met een infuusduur van 6 h (1995;1436-41). Hoeprich beveelt echter een startdosering van 0,25-0,50 mg/kg aan, waarvan 5-10 mg in 10-15 min moet inlopen als een soort proefdosis.1 Als na een observatieperiode van 15-20 min geen bloeddrukdaling ontstaat, wordt de rest van de dosis in 15-20 min gegeven. De volgende dag wordt 0,75 mg/ kg in 45-60 min toegediend, waarna wordt overgegaan op een schema van 0,75 mg/kg om de dag, terwijl op geleide van bloedspiegels de dosering zo nodig wordt aangepast. Bennett betwijfelt het nut van een proefdosis nog sterker en adviseert (na een eventuele proefdosis van 1 mg in 15 min) direct over te gaan tot het toedienen van de volle dosering in 2-4 h.2 Het geven van proefdoses en het geven van premedicatie om allergische reacties tegen te gaan, dateren uit de tijd van de eerste onderzoekingen met dit geneesmiddel aan het National Institute of Health, waarbij een ‘murky, yellow suspension’ werd gebruikt.1 Met de huidige zuivere oplossing is een testdosis overbodig, terwijl het belangrijk lijkt snel een hoge therapeutische spiegel te bereiken.12

Op onze afdeling (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Intensive Care Heelkunde) wordt, zonder voorafgaande proefdosis, direct de volle therapeutische dosering gegeven met een infuusduur van 6 h. Hiermee ontstaan geen acute bijwerkingen in de zin van bloeddrukdaling, koude rillingen of toename van de koorts; deze zouden overigens bij een inloopduur van 1 h ook niet ontstaan.3 Een goede hydratietoestand van de patiënt voorkomt of beperkt nierinsufficiëntie.4

Nijmegen, augustus 1995,

Collega Van der Spoel geeft een belangrijke aanvulling over de onzekerheden met betrekking tot het toedieningsschema van amfotericine B. Op het punt van de intraveneuze toediening van dit middel bestaan inderdaad vele zienswijzen, hetgeen meestal betekent dat er weinig goede wetenschappelijke onderzoeken over het onderwerp verricht zijn. De rationale voor het toepassen van een proefdosis is dat ernstige hypotensie en koorts bij sommige patiënten reeds bij een dosis van 1 mg zijn beschreven.1 Dit zijn intrinsieke bijwerkingen van amfotericine B, die dus niet toe te schrijven zijn aan oude of onzuivere preparaten. De keuze voor een opklimmend toedieningsschema is gebaseerd op de observatie dat er gedurende de eerste dagen tolerantie optreedt voor de (dosisafhankelijke) bijwerkingen van amfotericine B.2 Ook op theoretische gronden is een opklimmend toedieningsschema niet irrationeel: amfotericine B induceert de produktie van cytokinen zoals interleukine-1 en tumornecrosisfactor, die waarschijnlijk de oorzaak zijn van een deel van de acute toxiciteit.3 Tolerantie treedt op bij herhaalde toediening van inductoren van deze cytokinen en dit mechanisme ligt wellicht ten grondslag aan de klinisch geobserveerde tolerantie voor amfotericine B. Of een proefdosis van 1 mg in dit schema veiliger is dan een eerste dosis van 5-10 mg, is inderdaad de vraag. Slechts een gerandomiseerd onderzoek kan hierop een antwoord geven.

Het geciteerde advies om amfotericine B te doseren op geleide van de serumconcentratie is ongebruikelijk: er is nauwelijks verband tussen de toegediende dosis en de serumconcentratie, geen verband tussen serumconcentratie en klinische effectiviteit, en ook de chronische toxiciteit is niet afhankelijk van serumconcentraties.4

Het door Van der Spoel aangehaalde onderzoek van Oldfield et al. betreft slechts de inloopduur van de onderhoudsdosis: de patiënten werden pas in het onderzoek opgenomen nadat zij een proefdosis en een langzaam oplopende dosering van amfotericine B hadden ontvangen. Conclusies over het nut van een opklimmend toedieningsschema zijn uit dit onderzoek derhalve niet te trekken. Ook het cross-over-karakter van het onderzoek maakt dat een fenomeen zoals tolerantie een verschil tussen de onderzochte groepen volledig zal maskeren. Een ander, groter onderzoek waarbij de infusiesnelheid wel direct na een eenmalige proefdosis werd onderzocht, toonde een significant toegenomen incidentie en ernst van koude rillingen, polsversnelling, bloeddrukdaling, misselijkheid en braken bij een infusieduur van 45 min in vergelijking met een 4-uursinfusie gedurende de eerste week van behandeling.5 Deze en andere onderzoeken tonen het gunstige effect van een opklimmend schema en een langere infusieduur, juist zolang tolerantie nog niet bereikt is.6 Ook met de moderne, niet-verontreinigde preparaten van amfotericine B is ventrikelfibrilleren beschreven na snelle infusie.4

Op grond van de hier genoemde overwegingen prefereren wij vooralsnog een opklimmend doseringsschema en een langere infusieduur te handhaven.

Capelle aan den IJssel, augustus 1995,

Met veel belangstelling heb ik het artikel van Kullberg en Van 't Wout gelezen (1995;1436-41) waarin op overzichtelijke wijze praktische adviezen worden verstrekt aangaande de therapie en de profylaxe van schimmelinfecties. Hoewel zij zeer volledig zijn in hun aanwijzingen voor doseringen bij verschillende indicaties, zou ik graag een aanvulling geven op de dosering van fluconazol bij (zeer jonge) kinderen (zie onderschrift tabel 3, bl. 1438).

Vergeleken met volwassenen is het verdelingsvolume van fluconazol bij kinderen groter; de plasmahalfwaardetijd is korter (vanaf 20 h), met dien verstande dat de halfwaardetijd bij neonaten jonger dan 4 weken weer veel langer is.1 Dit soort verschillen tussen de plasmahalfwaardetijd bij volwassenen en kinderen is ook bekend van andere geneesmiddelen die, net zoals fluconazol, voornamelijk een renale klaring kennen.2 Een en ander heeft gevolgen voor de hoogte van de dosering en, bij neonaten, ook voor de doseringsfrequentie.

Dit resulteert in de volgende richtlijnen; bij candidose van de slijmvliezen 3 mg/kg (na oplaaddosis van 6 mg/kg); bij diepe systemische Candida-infecties en cryptokokkenmeningitis 6-12 mg/kg, afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Voor profylaxe bij neutropenische patiënten wordt 3 mg/kg (in geval van cytostaticatoediening of bestraling) tot 12 mg/kg (bij beenmergtransplantatie) aanbevolen.

Bij neonaten wordt gedurende de eerste 2 levensweken een zelfde dosering gebruikt, maar slechts 1 maal in de 72 h; in week 2-4 iedere 48 h. Om klinisch-praktische redenen kan men natuurlijk besluiten respectievelijk eenderde en de helft van de dosering per dag toe te dienen.

Ten aanzien van preterme neonaten is het laatste woord nog niet gesproken; in verband daarmee vindt momenteel in Nederland een onderzoek plaats in een aantal neonatologische afdelingen.