Racemische therapeutica; problemen wat betreft medische ethiek en registratie

Leiden, maart 1991,

Met belangstelling namen wij kennis van het artikel van Ariëns (1990;2468-72). Afgezien van de farmacologische positiekeuze van Ariëns lijkt in ieder geval zijn opvatting over taak en werkwijze van een medisch-ethische commissie (m.e.c.) vatbaar voor kritiek. Indien Ariëns suggereert dat de Leidse m.e.c. is te kort geschoten door geen medisch-ethische bezwaren aanwezig te achten tegen uitvoering van het door hem bekritiseerde (en door anderen bekroonde) nitrendipine-onderzoek – een formulering die de werkelijke gang van zaken meer recht doet dan Ariëns‘ massieve uitspraak ’goedgekeurd door de ethische commissie van het Academisch Ziekenhuis te Leiden‘ – ware het volgende te overwegen.

1. Een m.e.c. heeft terecht geen beslissende stem in een wetenschappelijke richtingenstrijd, een strijd die blijkens Ariëns‘ artikel nog lang niet is gestreden.

2. Waar bij afwezigheid van overeenstemming onder de deskundigen nader onderzoek is geboden, toetst een m.e.c. slechts op afstand of het gepresenteerde onderzoeksvoorstel in het kader van het niet afgesloten wetenschappelijke discours een potentieel nuttige bijdrage kan leveren.

3. Tegen de achtergrond van het sub 1 en 2 gestelde is de taak van een m.e.c. primair het toetsen aan medisch-ethische criteria. Bij geneesmiddelenonderzoek met gezonde vrijwilligers – zoals het geval bij het nitrendipine-onderzoek – worden die criteria in belangrijke mate geconcretiseerd tot de volgende vragen:

– is gewaarborgd dat de vrijwilligers geen schade zullen ondervinden ten gevolge van het onderzoek;

– is gewaarborgd dat de vrijwilligers op grond van adequate informatie in vrijheid kunnen beslissen tot deelneming;

– is gewaarborgd dat het aan de vrijwilligers op te leggen ongerief niet onevenredig hoog is met betrekking tot de potentiële resultaten van het onderzoek?

De Leidse m.e.c. was en is van oordeel dat met betrekking tot het nitrendipine-onderzoek bovenstaande vragen positief zijn te beantwoorden, hetgeen de opvatting rechtvaardigt dat geen bezwaren van medisch-ethische aard zich tegen uitvoering van het onderzoek verzetten. Zij meent zo handelende zich van haar taak te hebben gekweten: het behartigen van de belangen van de proefpersonen en (mede daardoor) het legitimeren van bonafide onderzoek.1

Nijmegen, maart 1991,

In het betrokken artikel werd verwezen naar de fundamentele rechten van de proefpersoon bij biomedische research, zoals neergelegd in de ‘World Medical Association Declaration of Helsinki’ onder ‘recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects’. Daarin wordt onder ‘basic principles’ o.a. gesteld dat: ‘Biomedical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles and should be based on adequately performed laboratory experimentation and on a thorough knowledge of the scientific literature.’

Het gewraakte farmacokinetische onderzoek aan het racemische therapeuticum ‘nitrendipine’, verricht te Leiden en gebaseerd op niet-stereoselectieve meetmethoden, voldoet beslist niet aan het genoemde criterium. De samenstellende isomeren verschillen wezenlijk zowel in farmacodynamie als in farmacokinetiek. Niettemin wordt een breed spectrum van farmacokinetische constanten voor het ‘nitrendipine’ (het mengsel 1:1) gepresenteerd, berekend uit ‘plasmaconcentraties’ van het ‘nitrendipine’ dat als zodanig, als racemaat, in het plasma niet voorkomt. Men treft er slechts een continu in samenstelling veranderend mengsel van beide stereo-isomeren aan. Het artikel presenteert wetenschappelijk zinloze farmacokinetische constanten. Dit is niet, zoals wordt gesuggereerd, een kwestie van een strijdvraag, maar een simpel basaal gegeven. De Commissie Medische Ethiek AZL/MFL zou zich in dezen om advies kunnen wenden tot de vakgroep Biochemie.

Bij de opsomming door de Leidse m.e.c. van de door haar gehanteerde criteria wordt nadrukkelijk gezwegen over de in wezen meest prevalente en algemeen aanvaarde criteria, neergelegd in de conventie van Helsinki, waaraan het gewraakte onderzoek zeker niet voldoet. Legt men die criteria naast zich neer?

Anderen doen dat niet, zoals mag blijken uit het feit dat sinds kort de bij de toelating van geneesmiddelen betrokken autoriteiten in geval van aanbieden van racemische therapeutica farmacodynamische en farmacokinetische gegevens vragen voor de afzonderlijke stereo-isomeren. De nitrendipine-onderzoekers (Center for Bio-Pharmaceutical Sciences) lijken de boodschap overigens ook begrepen te hebben getuige twee recente mededelingen.12

Let wel, er is hier geen sprake van een wetenschappelijke richtingenstrijd, noch van gelijkhebberij. Het is een kwestie van simpelweg op een rijtje zetten van de feiten. Ik kan overigens niet verhelen dat het op grond van ernstige wetenschappelijke tekortkomingen gewraakte artikel dankzij de toekenning eraan van een wetenschappelijke prijs onder auspiciën van de Fédération Internationale Pharmaceutique en het promoveren ervan tot ‘bonafide onderzoek’ door de Leidse m.e.c. aanzienlijk aan betekenis heeft gewonnen als uitzonderlijk instructieve illustratie van wat er aan pseudo-wetenschap op het onderhavige gebied te koop is. Ook een epidemiologisch onderzoek naar de bij de landelijke medisch-ethische commissies de afgelopen 5 jaar gepasseerde farmacokinetische onderzoekingen aan racemische therapeutica kan daaraan bijdragen.

De gegeven situatie vormt een goede aanleiding tot een gecombineerde vergadering van het ‘Verband van m.e.c.'s’, de Vereniging voor Klinische Farmacologie en Biofarmacie en de Vereniging voor Farmaceutische Wetenschappen. Het hoofdthema: ‘Zin en onzin in de klinische farmacokinetiek van racemische therapeutica’. Dat leidt mijns inziens vrijwel zeker tot consensus en zou een gedegen kennismaking tussen de betrokken groepen opleveren.

De problematiek rond de 50% of meer chemische ballast in racemische geneesmiddelen is bij het voorgaande niet in het geding. Daar zijn de m.e.c.'s slechts zijdelings bij betrokken.

Leiden, januari 1991,

In zijn artikel over racemische therapeutica (1990;2468-72) wijst Ariëns op misstanden in de wetenschappelijke literatuur voor wat betreft klinisch farmacologische gegevens van racemische geneesmiddelen die met niet-stereoselectieve bepalingsmethoden zijn verkregen, omdat bekend is dat enantiomeren zich farmacokinetisch kunnen onderscheiden.1 Ariëns illustreert zijn betoog o.a. met de calciumblokkeerders nitrendipine en nisoldipine.23 Die stoffen zijn beide als racemisch mengsel klinisch beoordeeld en als zodanig geregistreerd. Ariëns is terecht in zijn kritiek dat in deze artikelen niet expliciet is vermeld dat het bij deze stoffen om mengsels van twee enantiomeren gaat. Hij stelt echter ten onrechte dat het verrichte onderzoek dus ook alleen maar wetenschappelijke ‘onzin’ kan opleveren. Beide enantiomeren van zowel nitrendipine als nisoldipine worden in de lever zeer snel en efficiënt gemetaboliseerd, zodat de grootte van de klaring vanuit de algemene circulatie vooral wordt bepaald (beperkt) door de bloedstroom door de lever. Deze kan derhalve weinig verschillen voor de twee enantiomeren. Dat heeft als belangrijk gevolg dat ook het profiel van de plasmaspiegeleliminatietijd en de halfwaardetijd voor beide enantiomeren praktisch hetzelfde zal zijn (aannemende dat de distributievolumina niet veel verschillen). Dus kan dit profiel op de gebruikelijke, en tot voor kort enig mogelijke, niet-stereoselectieve wijze worden beoordeeld. In het onderzoek met nitrendipine ging het er primair om te onderzoeken hoeveel tijd na orale toediening beschikbaar is voor absorptie van deze stof vanuit het maag-darmkanaal.2 Dit werd gedaan met een geheel nieuwe methode, waarbij proefpersonen de stof via osmotische pompjes oraal kregen toegediend; bij de kwantitatieve beoordeling werd een deconvolutietechniek toegepast met het intraveneuze plasmaconcentratietijdprofiel als inputfunctie (intraveneuze infusie van de stof aan dezelfde personen). Aangezien de absorptie van nitrendipine niet stereoselectief is en bovendien het profiel van de plasmaspiegeleliminatietijd van de enantiomeren nauwelijks van elkaar kan verschillen, zijn de getrokken conclusies ten aanzien van de primaire vraagstelling van het onderzoek wel valide. Overigens zijn de genoemde vooronderstellingen inmiddels ook experimenteel geverifieerd na het beschikbaar komen van een stereoselectieve bepalingsmethode.4 Na intraveneuze toediening bestaan er geen farmacokinetische verschillen tussen de enantiomeren van nitrendipine en na orale toediening is er uitsluitend sprake van een factor twee verschil in algemene beschikbaarheid, met wederom gelijke eliminatiehalfwaardetijden.5-7 Voor nisoldipine is inmiddels vastgesteld dat de plasmaconcentraties van het racemaat na orale toediening vrijwel gelijk zijn aan die van de meest actieve (+) enantiomeer.8

Nijmegen, februari 1991,

In zijn reactie geeft collega Breimer te kennen dat het door mij gewraakte bedrijven van farmacokinetiek aan racemische therapeutica op basis van niet-stereoselectieve methoden niet alléén maar wetenschappelijke onzin oplevert. Dat is niet in tegenspraak met de door mij gesignaleerde rijkdom aan pseudo-wetenschappelijke ongerechtigheden. Ik heb de vinger gelegd op datgene wat als onzin mag gelden, mede omdat adequate toelichting op een en ander achterwege bleef. In het plasma komen na toedienen van de racemische therapeutica nitrendipine en nisoldipine deze niet als racemaat voor. Halfwaardetijden etc., in het algemeen farmacokinetische constanten voor dergelijke preparaten, zijn ficties. Dat er niettemin aan de hand van de verkregen gegevens onder het stellen van bepaalde – niet geverifieerde – aannamen met betrekking tot bijv. de algemene klaring uitsluitend door de lever, vermoedens geopperd kunnen worden, is niet aan de orde. De overdaad aan in dit opzicht niet relevante, fictieve en door hun presentatie misleidende gegevens dringt overigens dat aspect volkomen op de achtergrond. Het simpele feit dat de regulerende overheden sinds kort wereldwijd voor nieuwe racemische therapeutica gegevens betreffende de afzonderlijke isomeren en het racemaat vragen, dus toepassing van stereoselectieve onderzoekmethoden, spreekt in dit verband voor zichzelf. In de wetenschappelijke literatuur betreffende o.a. klinische farmacologie is de afgelopen 10 jaar met nadruk en bij herhaling gewezen op de onderhavige problematiek.1 De stelling ‘The composite character of the drugs which are mixtures of stereoisomers must be brought to the attention of the reader. The implications of the composite and chiral nature of such drugs for the interpretation of the data measured and the conclusions drawn must be made explicit’, bleef onweersproken. Er bestaat bij mij geen twijfel of ook Breimer is dat daar in principe mee eens.