Antihypertensiva: ß-adrenoceptorantagonisten

Amstelveen, april 1989,

In het artikel van Thien et al. (1989;484-9) zijn naar onze mening de volgende gegevens over acebutolol onjuist of onvolledig:

1. In tabel 1 is in de kolom lipofilie een + toegekend aan acebutolol. Deze + doet vermoeden dat acebutolol een lipofiele β-blokker is die gemakkelijk door kan dringen in de hersenen. Dit is echter niet het geval. Acebutolol is naar onze mening een relatief hydrofiele β-blokker die juist moeilijk doordringt in de hersenen.1

2. In de kolom van tabel 2 waarin het aantal doses per dag weergegeven is, staat dat acebutolol 2 maal daags toegediend dient te worden. Dit is onvolledig. De tablet van 400 mg behoeft slechts 1 maal daags ingenomen te worden.

Nijmegen, mei 1989,

1. Het is gebruikelijk de lipofilie resp. hydrofilie van een bètablokker weer te geven door middel van de ratio van de verdelingscoëfficiënt van de bètablokker in octanol/water.1 Deze ratio is voor atenolol 0,015, voor acebutolol 0,68 (45 maal meer lipofiel dan atenolol), voor propranolol 20,2 (30 maal meer lipofiel dan acebutolol). Wij hebben op grond van de ratio de bètablokkers arbitrair ingedeeld in 3 groepen: hydrofiele (in tabel 1 aangegeven met een minteken onder de kolom lipofilie), een tussengroep, licht lipofiel (+) en een duidelijke lipofiele groep (++). Dat de heer Westra de tussengroep (waartoe acebutolol, maar dus ook pindolol, metoprolol, timolol en oxprenolol behoren) liever relatief hydrofiel noemt, geeft aan dat een mening vaak afhangt van welke (eenzijdige) kant men dit bekijkt.

2. In tabel 2 hebben wij, wederom arbitrair, een gebruikelijke dagdosis en doseerfrequentie gekozen, zonder daarmee te willen zeggen dat andere hoeveelheden of doseerfrequenties onmogelijk zijn. Overigens is het opvallend dat in de ‘officiële’ literatuur (referententijdschriften) vrij weinig evidentie is te vinden dat acebutolol éénmaal daags ook inderdaad 24 uur bloeddrukverlaging bewerkstelligt bij de meeste patiënten. In studies in referententijdschriften wordt meestal een regime van tweemaal daags gebruikt.23 Op een grote studie met een schema van eenmaal daags is veel kritiek mogelijk.4 Het betreft een multicenter-onderzoek vermeld in een supplement, een verslag van een (industrieel) symposium. Begonnen is met een schema van tweemaal daags en vervolgens wordt bij een deel van de patiënten overgegaan op éénmaal daags. Bij een aantal patiënten stijgt dan de bloeddruk en deze worden weggelaten bij de analyse. De bloeddruk van degenen die in de studie bleven, toonde geen duidelijk verschil wanneer een schema van een- of tweemaal daags werd toegepast. Wel was de hartfrequentie in de groep die eenmaal daags acebutolol kreeg hoger. Opvallend was ook dat de diastolische bloeddruk tijdens acebutolol in de hele groep slechts 4 mmHg lager was dan in de placebogroep.

Naar onze mening zijn de argumenten dus niet zo sterk, al geven wij graag toe dat de meeste bètablokkers bij een aanzienlijk deel der patiënten éénmaal daags gebruikt effectief zijn. Dit geldt dan ook voor een aantal andere bètablokkers, die in tabel 2 tweemaal daags geadviseerd zijn.

Groningen, maart 1989,

In het fraaie overzichtsartikel van Thien, Man in 't Veld en Lenders betreffende β-adrenoceptorantagonisten, trof ik twee onduidelijke elementen (1989;484-9).

Bij de bespreking over de indicaties en toepassing van de middelen, spreekt men over β-blokkers als eerste keus bij patiënten met een combinatie van hypertensie en angina pectoris of supraventriculaire ritmestoornissen. Hoe zit dat nu met verapamil, dat volgens anderen een bijzondere voorkeur verdient bij hypertensie en gelijktijdig voorkomen van (supraventriculaire) ritmestoornissen.1

Bij de bespreking over contra-indicaties vermelden de schrijvers een bradycardie van minder dan 40 slagen per minuut als relatieve contra-indicatie. Blijft er hier dan nog ruimte over voor een absolute contra-indicatie?

Zieuwent, maart 1989,

In het artikel van Thien, Man in 't Veld en Lenders wordt een overzicht gegeven van de huidige β-adrenoceptorantagonisten (1989;484-9). In uw overzichtsartikel komt de nieuwe generatie β-adrenoceptorantagonisten, zoals bevantolol en celiprolol echter niet aan bod.

In het artikel van Van Zwieten wordt o.a. ingegaan op de voordelen van deze nieuwe generatie β-blokkers.1 Gaarne verneem ik wat de mening is van de schrijvers over de nieuwe generatie β-adrenoceptorantagonisten, zoals bevantolol en celiprolol.

Nijmegen, april 1989,

Terecht signaleert collega Bolt een onduidelijkheid in ons artikel. Omdat wij alleen over β-blokkers spreken en geen afweging hebben gemaakt ten opzichte van andere groepen bloeddrukverlagende middelen hadden wij in plaats van uitdrukking ‘eerste keus zijn’ beter de volgende formulering kunnen gebruiken: ‘Dit heeft als gevolg dat bij patiënten met een combinatie van hypertensie en angina pectoris of supraventriculaire ritmestoornissen toepassing van β-blokkers zeker overwogen kan worden’. Inderdaad is ook verapamil bij deze combinaties een goed te gebruiken middel. De keuze zal dan bepaald worden door eigen ervaring van de arts en individuele patiëntfactoren.

In antwoord op de vraag van collega Vosters het volgende.

– Het overzicht is geschreven begin 1988 en beperkt zich bewust tot de β-blokkers die in Nederland op de markt zijn. Tussen het schrijven en verschijnen van het artikel is er inmiddels nog een P-blokker geregistreerd, het door collega Vosters ook genoemde bevantolol (Ranestol).

– De beperking tot de middelen die ook echt verkrijgbaar zijn, is naar onze mening terecht. Er zijn nog zeker 50 andere β-blokkerende verbindingen in onderzoek, waarvan sommige wel in andere landen reeds in gebruik zijn.1 Waarschijnlijk is dit ook de reden dat ze in het artikel van Van Zwieten wel genoemd worden.2 Overigens worden de twee β-blokkers door Van Zwieten aangehaald als hebbende nog andere dan alleen β-blokkerende eigenschappen, zonder dat een uitspraak wordt gedaan over de (eventuele) voordelen. In de laatste alinea van ons artikel gaven wij al aan dat bij de ontwikkeling de nadruk ligt op vaatverwijdende eigenschappen.

– Collega Vosters spreekt van de nieuwe generatie β-adrenoceptorantagonisten. Het principe van toegevoegde vaatverwijding is echter al vrij oud. Alleen zijn er verschillen in de manier van werking. De vaatverwijding kan plaatsvinden via drie mechanismen:

a. sterke intrinsiek sympathicomimetische activiteit (ISA), bijv. practolol (Eraldin) dat wegens bijwerkingen alweer van de markt is;

b. tevens α-blokkade, hetzij bij een niet-selectieve β-blokker bijv. labetalol (Trandate), hetzij bij een β1-selectieve blokker. Tot deze laatste categorie behoort celiprolol (α2-blokkade) en mogelijk bevantolol (α1-blokkade?);

c. directe vaatverwijding via een hydralazine-achtig effect, bijv. bij de niet-selectieve β-blokkers prizidolol, dilevalol, carvedilol. Van bevantolol wordt ook wel een dergelijk effect gemeld. Het onderscheid tussen b en c is niet altijd even zeker bij de diverse verbindingen.

De eventuele voordelen van deze β-blokkers met vaatverwijding zijn vooralsnog louter theoretisch. Ze geven meer perifere vaatverwijding, mogelijk bronchodilatatie en hebben geen ongunstig effect op de lipidenhuishouding. Zoals in ons artikel gemeld, kan echter aan geen van alle bijkomende eigenschappen al zoveel betekenis worden toegekend dat men aan de een of andere β-blokker de voorkeur zou moeten geven.