De adjuvante behandeling van het colon- en rectumcarcinoom: een stap voorwaarts

Leiden, oktober 1990,

Met belangstelling hebben wij het artikel gelezen van de collegae Wagener en Wils (1990, 1688-91). In een goed overzicht van recent onderzoek pleiten zij voor het aanvaarden van sen één jaar durende adjuvante behandeling bij een coloncarcinoom in stadium C volgens de classificatie van Dukes met 5-fluorouracil (5-FU) en levamisol. Hierbij nemen zij het advies over dat gegeven is na een consensusbijeenkomst over dit onderwerp in de National Institutes of Health:

1. Alle patiënten met een coloncarcinoom stadium III, die niet deelnamen aan klinisch experimenteel onderzoek, moeten en adjuvante behandeling met 5-fluorouracil en levamisol aangeboden krijgen, zoals beschreven in een recente publikatie,1 tenzij er medische of psychosociale contra-indicaties bestaan.

2. Toekomstig onderzoek moet voortbouwen op de resultaten die met 5-fluorouracil en levamisol bij het coloncarcinoom zijn verkregen en dient hoge prioriteit te krijgen.

Wagener en Wils nemen het Amerikaanse advies wat betreft punt 1 over en maken op ethische gronden bezwaar tegen het weglaten van de door hen als standaardbehandeling beschouwde, adjuvante behandeling met 5-FU en levamisol in klinisch onderzoek. De redactie van de Annals of Oncology heeft 12 bekende Europese oncologen hierover geënquêteerd.2 Er waren gemengde reacties, maar de meerderheid vond het Amerikaanse standpunt nog voorbarig en overdreven. Bovendien werd dit standpunt gevaarlijk genoemd voor verdere vooruitgang van de wetenschap. Het resultaat van het onderzoek waarop deze meningen zijn gebaseerd, betreft het onderzoek van de groep van Moertel et al. Dit is methodologisch een goed onderzoek, waaraan een klinisch onderzoek met een lange follow-up van meer dan 7 jaar is voorafgegaan. Het onderzoek laat alleen een verbetering zien van de ziektevrije overleving bij patiënten met Dukes C-coloncarcinoom (aantasting van lymfklieren). De toxiciteit van de behandeling was aanzienlijk; bij 30% van de patiënten werd de behandeling gestaakt.

De ervaring met onderzoek naar effecten van adjuvante behandeling van het coloncarcinoom heeft een lange geschiedenis, van clinical trials met wisselende resultaten. Het is echter steeds duidelijker dat adjuvante behandeling met combinatie-chemotherapie, waarin 5-FU is opgenomen, een gering voordeel in ziektevrije overleving en daling van sterfte geeft. Levamisol alleen blijkt in de tot nu toe gegeven doseringen niet werkzaam te zijn. Voor het betere effect van de combinatie is geen goede verklaring. Wij menen dat de resultaten van één goed uitgevoerde trial bij één enkele subgroep van patiënten met een follow-up van slechts gemiddeld 3 jaar, onvoldoende is om een bepaalde behandeling als standaard te introduceren. Het lijkt erop dat consensus bij conferenties van het National Cancer Institute soms te vroeg wordt bereikt.

Wij zijn het eens met Wagener en Wils dat onderzoek naar adjuvante chemotherapie bij het coloncarcinoom moet worden voortgezet. Het is van belang dat dergelijk onderzoek nationaal en internationaal wordt gecoördineerd, zodat er snel voldoende patiënten kunnen worden onderzocht en dat bij de onderzoeksopzet rekening wordt gehouden met later uit te voeren meta-analyse van de verschillende trials. Het nu al weglaten van een controle-arm in het vergelijkend onderzoek, geeft het risico dat wij nooit een goed antwoord op onze vraagstelling kunnen krijgen. In Nederland wordt nu op ten minste drie plaatsen onderzoek geïnitieerd, dat niet op voldoende wijze is gecoördineerd en waaraan waarschijnlijk niet genoeg patiënten zullen deelnemen. Een dergelijk onderzoek met zoveel belangrijke gevolgen voor de behandeling, zou het beste in Europees verband kunnen gebeuren, waarbij behalve de European Organization for Research on Treatment of Cancer ook een aantal grote landelijke organisaties in Europa deelnemen.

Roermond, oktober 1990,

Wij onderschrijven de mening van de collegae Cleton, Welvaart en Zwaveling dat één onderzoek onvoldoende is om daar een standaardtherapie op te baseren; de Amerikaanse stellingname en ook de onze berusten echter niet op één, maar op twee grote en een kleiner onderzoek waarvan de statistische en klinische relevantie voor ons voldoende reden waren de resultaten te accepteren.

In het eerste onderzoek met een mediane follow-up van 7 jaar, waren 401 patiënten opgenomen. De combinatie 5-fluorouracil (5-FU) en levamisol leidde tot een sterke vermindering van het aantal recidieven (p = 0,003) en in een retrospectieve analyse bij patiënten met een Dukes C-carcinoom, tot een significante toeneming (p = 0,03) van de overlevingsduur.1 In het tweede onderzoek kwamen nog duidelijker dan in het eerste de voordelen van behandeling naar voren: een vermindering van het optreden van een recidief van 41&percnt; (p < 0,0001), een daling van de sterfte na 4 jaar met 33&percnt; (p = 0,006) en een verbetering van de overleving met 16&percnt; (p = 0,0052).2 Deze twee onderzoeken waren multicenter trials waarvan bekend is dat de resultaten over het algemeen een betere afspiegeling van de werkelijke waarde geven dan van onderzoeken uitgevoerd door één instituut. In het derde onderzoek bij 141 patiënten met levamisol alleen direct postoperatief gegeven en 5-FU gedurende een half jaar, werd eveneens een significante verlenging van overleving (p = 0,0024) vastgesteld.3 Deze bevindingen worden ondersteund door een meta-analyse van alle tot 1988 uitgevoerde adjuvante onderzoekingen met 5-FU.4 Het feit dat adjuvante therapie alleen van voordeel is gebleken voor patiënten met een Dukes C-coloncarcinoom is geen reden om voor deze subgroep de indicatie hiertoe niet te stellen. Immers voor patiënten met een mammacarcinoom is het ook gebruikelijk de indicatie tot adjuvante therapie te beperken tot patiënten met metastasen in de oksel-lymfeklieren.

Aan de sterk variërende mening van de 12 geënquêteerde Europese oncologen met onder andere uitspraken als ‘Amerikaans standpunt hysterisch’, ‘mededelingen vanuit ivoren torens’, is geen onderbouwing te ontlenen, omdat slechts vrijblijvende uitspraken worden gedaan zonder wetenschappelijke analyse.

Op bovengenoemde gronden zijn wij van mening dat de resultaten in de Verenigde Staten voldoende zijn onderbouwd om deze te accepteren en 5-FU en levamisol als standaardtherapie te beschouwen. Ook wanneer de reductie in sterfte na 4 jaar na langduriger follow-up slechts een uitstel en geen definitief afstel blijkt te zijn, is dit nog een belangrijke winst. Vandaar dat wij een herhalingsonderzoek met een controlegroep zonder behandeling onethisch hebben genoemd, omdat patiënten in deze groep een grote kans lopen dat hun een effectieve behandeling wordt onthouden. Een dergelijk onderzoek lijkt ons bovendien niet haalbaar, omdat indien aan de patiënt een eerlijke en objectieve voorlichting wordt gegeven over de in de V.S. bereikte resultaten, de meesten van hen voor actieve behandeling zullen kiezen. Daarbij komt dat herhaling van onderzoek minimaal 7 jaar vergt, wil men een mediane follow-up van langer dan 3 jaar nastreven. Over 7 jaar is niemand meer geïnteresseerd in de resultaten omdat onderzoekers elders ons reeds zijn gepasseerd. Wij zouden willen stellen dat een herhalingsonderzoek juist de wetenschap belemmert, omdat die immers gericht moet zijn op verdere vooruitgang in de behandelingsmogelijkheden. Dat de in de V.S. bereikte consensus een belemmering is voor de wetenschap, lijkt door de feiten te worden tegengesproken. Zij vormt eerder een stimulans, zoals thans blijkt in de V.S. waarin momenteel veel meer patiënten in multicentrische trials worden opgenomen dan tevoren.