De behandeling met cytostatica van carcinoom van de dikke darm

Inleiding

Kanker van de dikke darm is na longkanker de belangrijkste oorzaak van sterfte door maligne tumoren. Van de ongeveer 50 nieuwe gevallen per 100.000 inwoners per jaar zal de helft aan de gevolgen van de ziekte overlijden. De prognose wordt vooral bepaald door de uitbreiding van de tumor: door de wand van de darm heen (stadium B volgens Dukes, 5-jaarsoverleving 60-80), in regionale klieren (stadium C volgens Dukes, 5-jaarsoverleving 30-50) of naar andere organen (stadium D volgens Dukes, 5-jaarsoverleving 10).1-4

Vaak wordt aangenomen dat de prognose bij een tumor in het rectum slechter is dan die bij andere lokalisaties in de dikke darm. Een verklaring hiervoor zou de bijzondere anatomie kunnen zijn: de bekkenwand bemoeilijkt een voldoende uitgebreide resectie. In één van de weinige, gedetailleerde registraties, afkomstig van het Amerikaanse leger, kan hiervoor slechts ten dele steun worden gevonden.2 Uit de gegevens blijkt dat de prognose van de groep patiënten met een tumor in het rectum niet slechter is; de 10-jaarsoverleving was 35 versus 36 voor andere lokalisaties. Het rectumcarcinoom bleek echter bij relatief meer patiënten in een lager stadium te zijn. Alleen betrokken op de patiënten met positieve lymfeklieren bleek de 10-jaarsoverleving van het rectumcarcinoom wel duidelijk lager (18 versus 33).

Wat het patroon van recidivering betreft kan een duidelijk verschil tussen lokalisatie in het rectosigmoïd en andere lokalisaties worden vastgesteld. In een groep van 103 patiënten met rectum- of rectosigmoïdcarcinomen in Dukes‘ stadium B en C ontstond bij 40 (39) op enig moment tijdens de ziektegeschiedenis een lokaal recidief.5 Dit getal is wat lager indien alleen naar het eerste recidief wordt gekeken (ca. 25) en duidelijk hoger indien ook patiënten met tumoren in Dukes’ stadium D en bevindingen bij autopsie (ca. 80) in de analyse worden betrokken.24 Dit veelvuldig vóórkomen van lokale recidieven vormt de achtergrond voor onderzoekingen naar de waarde van radiotherapie rondom de operatie bij het rectumcarcinoom. Hoewel ook bij het coloncarcinoom lokale recidieven (bijvoorbeeld in de anastomose) voorkomen, ontstaan de meeste recidieven in de vorm van intra-abdominale metastasen. De lever is daarbij het belangrijkste orgaan voor metastasen, gevolgd door het peritoneum en retroperitoneale lymfeklieren. Het vaak voorkomen van levermetastasen heeft geleid tot onderzoek om door behandeling, gericht op de lever, de prognose te verbeteren; sinds kort worden ook de mogelijkheden van intraperitoneale toediening van cytostatica nader onderzocht.

Welke cytostatica zijn werkzaam?

Van de in gebruik zijnde cytostatica zijn er slechts enkele die enige werking vertonen bij het dikke-darmcarcinoom.6 Omgekeerd en in meer biologische termen geformuleerd: tumoren van de dikke darm zijn in verregaande mate ongevoelig voor de werking van de meeste celdodende stoffen. Doxorubicine, cisplatine, methotrexaat en vincristine, elk. actief bij één of meer bij de mens voorkomende maligne tumoren, zijn vrijwel onwerkzaam. Ook onderzoek met nieuwere middelen, zoals vindesine, mitoxantron, epirubicine en interferon, heeft tot nu toe niet tot bruikbare resultaten geleid. Waarop deze primaire ongevoeligheid van het dikke-darmcarcinoom berust, is onbekend.

Van de bekende cytostatica is een duidelijke activiteit beschreven van de anti-metaboliet fluorouracil, de nitrosureumderivaten en mitomycine (tabel 1). De activiteit van beide laatste middelen is bij een relatief klein aantal patiënten onderzocht en door nieuwer onderzoek te betwijfelen.78 Fluorouracil staat sinds jaren bekend als het meest actieve cytostaticum en wordt daarom het meest gebruikt. Hoewel zeer wisselende remissiepercentages zijn beschreven, wordt nu algemeen aangenomen dat bij ongeveer 15-20 van de patiënten met een gemetastaseerd carcinoom van de dikke darm een duidelijke verkleining van de tumor te verwachten is. Helaas duren deze remissies in het algemeen slechts 3 tot 6 maanden en wordt de overleving van de totale groep patiënten met gemetastaseerd dikke-darmcarcinoom er niet duidelijk door verlengd.

Fluorouracil is op vele manieren toegediend. Van de meer traditionele wijzen van toediening verdient de intraveneuze weg de voorkeur. Gebruikelijk zijn wekelijkse bolusinjecties van 600 mgm² (15 mgkg) of bolusinjecties van 500 mgm² (12 mgkg) op 5 achtereenvolgende dagen, om de 4 weken te herhalen. De halfwaardetijd van fluorouracil in plasma is kort (10-20 minuten); het middel werkt onder andere op cellen die in de S-fase van de celcyclus verkeren.9 Om deze redenen is getracht de werkzaamheid van het middel te verhogen via continue infusies van relatief korte (5 dagen) of langere duur (2 of meer weken).1011 Daarbij wordt veelal gebruik gemaakt van nieuwe toedieningssystemen, zoals een subcutaan geïmplanteerd reservoir in combinatie met een externe of ook geïmplanteerde pomp.12 Als continue infusie blijkt fluorouracil in hogere doses te kunnen worden toegediend, waarbij niet zozeer de beenmergdepressie, maar vooral gastro-intestinale bijwerkingen, zoals stomatitis en diarree, dosis-beperkend zijn. Tot nu toe is echter niet vastgesteld dat met continue toediening de doeltreffendheid van het middel toeneemt.

Behalve dosering en toedieningsduur is ook de toedieningsweg van fluorouracil onderwerp van onderzoek. Levermetastasen ontvangen hun bloed vooral via de A. hepatica; fluorouracil en enkele metabolieten daarvan worden vooral door de lever uit het plasma geëxtraheerd. Dit vormt de achtergrond voor toediening van fluorouracil of verwante verbindingen via een in de A. hepatica gelegen catheter.13 In diverse niet-gerandomiseerde onderzoekingen zijn remissiepercentages van 50 of meer beschreven. Voor een juiste beoordeling van de doeltreffendheid en de toxiciteit van deze behandelingswijze moeten de resultaten van gerandomiseerde onderzoekingen worden afgewacht. Gezien de lage toxiciteit voor het lichaam van deze intra-arteriële behandeling wordt dit therapeutische alternatief op dit moment ook in Nederland onderzocht.

Gezien de frequentie van recidieven in het peritoneum ligt het voor de hand intraperitoneale toediening van fluorouracil te overwegen. Het onderzoek in deze richting is nog maar pas begonnen en de resultaten wijzen erop dat hoge concentraties zowel in de peritoneale holte als in de lever kunnen worden bereikt. In een relatief klein gerandomiseerd onderzoek bleek dat bij patiënten die na operatie behandeld werden met intraperitoneaal toegediend fluorouracil minder vaak peritoneale, maar even vaak levermetastasen ontstonden dan bij patiënten die dit cytostaticum intraveneus toegediend kregen.14 Voor een goede beoordeling van de doeltreffendheid van deze behandelingswijze is het te vroeg; daarvoor is verder onderzoek nodig bij patiënten met peritonitis carcinomatosa of met een hoog risico voor het ontstaan daarvan.

Combinatiechemotherapie

Gezien de activiteit van fluorouracil en nitrosureumderivaten ligt het voor de hand dat combinaties van deze middelen op hun doeltreffendheid bij tumoren van de dikke darm zijn onderzocht. Combinaties van fluorouracil en semustine, soms aangevuld met vincristine, dacarbazine of streptozocine, blijken in vergelijkend onderzoek niet van voordeel boven fluorouracil alleen (tabel 2). Soms is het remissiepercentage wat hoger; de overleving neemt echter niet toe en de bijwerkingen zijn aanzienlijk.15-17

Zowel bij in vitro-onderzoek als bij de behandeling van hoofd-halstumoren is de suggestie gedaan dat de antitumorwerking van fluorouracil kan worden versterkt door gelijktijdige toediening van cisplatine. Hoewel dit middel op zichzelf bij dikke-darmtumoren niet actief is, is deze combinatie onlangs in een aantal onderzoekingen toegepast.1819 De resultaten zijn vooralsnog niet eensluidend met remissiepercentages variërend van 0 tot 30 (tabel 3). Kort geleden sloot de European Organization for Research on the Treatment of Cancer (EORTC) een nog niet gepubliceerd onderzoek af, waarin fluorouracil werd vergeleken met een combinatie van dit middel en cisplatine (H.Bleiberg, schriftelijke mededeling, 1986). Er was geen verschil in remissiepercentages (15) en in overlevingsduur. Mede gezien de toxiciteit van cisplatine dient dit middel bij het carcinoom van de dikke darm slechts voor onderzoeksdoeleinden te worden gebruikt.

Verbetering van de werking van fluorouracil

Fluorouracil heeft intracellulair een gecompliceerd metabolisme. Daarbij vormen zich verbindingen met suikers (ribose of deoxyribose) en treedt fosforylering op. De aldus gevormde nucleotiden remmen ofwel de synthese van DNA, of ze worden opgenomen in RNA en belemmeren de functie van dit molecuul.9 Met behulp van laboratoriumonderzoek is gebleken dat verschillende stoffen dit metabolisme kunnen beïnvloeden en daardoor de cytotoxische activiteit van fluorouracil doen toenemen. Tot deze stoffen behoort methotrexaat, dat zelf bij het dikke-darmcarcinoom geen anti-tumoractiviteit heeft, maar theoretisch kan leiden tot een verhoogde opname van fluorouracil in RNA. De combinatie van methotrexaat en fluorouracil is inmiddels uitgebreid onderzocht en de resultaten kunnen aldus worden samengevat: mits gegeven in de volgorde methotrexaat-fluorouracil en met een interval van minstens 3 uren, lijkt de combinatie beter dan fluorouracil alleen (tabel 4).20 Voor een definitief oordeel moeten resultaten van gerandomiseerd onderzoek worden afgewacht. De resultaten van onderzoek met fluorouracil in combinatie met andere modulatoren, zoals folinezuur, N-(fosfoacetyl)-L-aspartaat (PALA) en thymidine, zijn tot nu toe teleurstellend.17

Adjuvante chemotherapie

Gezien de hoge frequentie en de matige prognose van het carcinoom van de dikke darm is het belangrijk te onderzoeken of na een in opzet curatieve operatie deze prognose door aanvullende (adjuvante) therapie kan worden verbeterd. Zoals eerder uiteengezet, ontstaan bij het rectumcarcinoom vaak lokale recidieven; bovendien leent het extraperitoneale gebied zich goed voor relatief hoge doses bestraling. Vandaar dat voor deze tumorlokalisatie in een aantal onderzoekingen de waarde is nagegaan van adjuvante radiotherapie, hetzij voor, hetzij na de operatie. In een EORTC-onderzoek werd een aanzienlijke reductie van lokale recidieven met radiotherapie vóór de operatie (34,5 Gy) aangetoond;21 resultaten van een Amerikaans onderzoek bij patiënten met Dukes‘ stadia B en C suggereren een zelfde effect van radiotherapie na de operatie.4 Een effect van radiotherapie op de overlevingsduur van patiënten met rectumcarcinoom is tot nu toe niet aangetoond.

Adjuvante chemotherapie heeft, met enkele uitzonderingen, bestaan uit fluorouracil of dit middel met semustine. De resultaten kunnen als negatief worden samengevat.322-24 In enkele onderzoekingen werden bij subgroepen wel geringe voordelen gezien. In een dergelijke situatie kan het nuttig zijn een zogenaamde meta-analyse te verrichten. Met een dergelijke analyse is het mogelijk om, indien in een aantal onderzoekingen een trend wordt gevonden die weliswaar niet statistisch significant is, maar wel overwegend in dezelfde rechting wijst, de significantie van een klein verschil te onderzoeken door de resultaten te combineren. De resultaten die nog niet gepubliceerd zijn, wijzen erop dat fluorouracil de 5-jaarsoverleving na in opzet curatieve resectie met 4 verbetert (p = 0,05; M.Buijse, schriftelijke mededeling, 1986). Gezien de bijwerkingen van adjuvante chemotherapie is acceptatie als standaardbehandeling niet aangewezen; het gevonden (kleine) verschil is wel een motivatie het klinische onderzoek voort te zetten.

Speciale vermelding verdient de adjuvante chemotherapie door middel van postoperatieve infusie van de lever. Daarbij wordt tijdens de operatie een catheter in de V. portae gebracht en de lever direct na de operatie gedurende enkele dagen met fluorouracil geïnfundeerd. Taylor en medewerkers beschreven dat klinisch manifeste levermetastasen na een dergelijke behandeling minder vaak ontstonden en zagen een duidelijke en aanzienlijke verbetering van de overleving bij coloncarcinoom, stadium Dukes B en bij rectumcarcinoom stadium Dukes C.25 Er zijn echter problemen met dit onderzoek: de aantallen patiënten per Dukes‘ stadium en per behandelingscategorie zijn klein en lijken niet in balans; de overleving in de controlegroepen is duidelijk slechter dan op grond van andere onderzoekingen verwacht mocht worden. Verschillende samenwerkende groepen, waaronder de EORTC, zijn bezig dit onderzoek te herhalen. Mochten de resultaten van deze belangrijke trials even positief uitvallen, dan zou dit voor de standaardbehandeling van carcinomen van de dikke darm belangrijke consequenties kunnen hebben.

Immunologische behandeling

Na teleurstellende ervaringen in de jaren zeventig en de daarop volgende perioden van scepsis is hernieuwde belangstelling te constateren voor immunologisch georiënteerde behandelingen in de oncologie. Deze nog prille ‘revival’ is voor een belangrijk deel te danken aan de toepassing van 2 belangrijke verworvenheden: hybridoma's en recombinant DNA.

Met behulp van hybriden tussen specifieke plasmacellen enerzijds en aspecifieke myelomacellen anderzijds, is het mogelijk geworden monoklonale antistoffen van hoge specificiteit zuiver en in grote hoeveelheden te verkrijgen. Dergelijke antistoffen, gericht tegen het carcino-embryonale antigeen (CEA) of andere maligne tumoren in de tractus digestivus voorkomende antigenen, zijn na koppeling aan een radioactief isotoop bij patiënten met een carcinoom van de dikke darm geïnjicieerd en blijken in verhoogde mate in tumorweefsel te worden opgenomen. Onderzocht wordt nu, in hoeverre deze voorkeurslokalisatie kan worden gebruikt om anti-tumormiddelen (isotopen met celdodende emissie, cytostatica) min of meer specifiek naar het tumorweefsel te brengen; het conjugaat van antilichamen en cytostatica fungeert dan als ‘magic bullet’. Wat de mogelijkheid betreft monoklonale antistoffen te gebruiken om tumorweefsel bij de mens zichtbaar te maken, zijn reeds veelbelovende resultaten bereikt; voor een beoordeling van de therapeutische mogelijkheden is het te vroeg.26

Cellen uit het perifere bloed blijken onder bepaalde omstandigheden in staat tumorcellen te doden; men spreekt dan vaak van ‘killer’-cellen. Tijdens manifeste tumorgroei schiet dit verdedigingsmechanisme kennelijk te kort en dit heeft geleid tot de vraag of door het vergroten van het aantal geactiveerde killer-cellen een anti-tumorwerking kan worden bereikt. Het onderzoek hiernaar heeft een sterke stimulans gekregen sinds de stoffen die bij de proliferatie en activatie van immunologisch actieve cellen een belangrijke rol spelen, de zogenaamde lymfokines, met behulp van de recombinant DNA-methode zuiver en in relatief grote hoeveelheden kunnen worden aangemaakt. Onderzoekers in het National Cancer institute van de Verenigde Staten hebben perifere bloedcellen van patiënten in vitro met één van deze lymfokines, het interleukine 2, behandeld en de cellen daarna aan de patiënt teruggegeven; daarna werd interleukine 2 zelf nog gedurende enige tijd aan de patiënt toegediend.27 Bij 3 van de 9 patiënten met metastasen van een dikke-darmcarcinoom werd regressie van de tumor vastgesteld. Op dit moment is deze behandelingswijze zeer gecompliceerd en duur, terwijl de toediening van het interleukine 2 met belangrijke bijwerkingen gepaard blijkt te gaan. Toch zijn de resultaten van grote betekenis, omdat ze de basis kunnen vormen voor nieuwe, minder gecompliceerde vormen van immunotherapie.

In het kader van de behandeling op immunologische basis dient tenslotte de transfusie van bloedprodukten te worden vermeld. Uit een aantal retrospectieve analysen is de suggestie voortgekomen dat de transfusie van bloed rond de operatie wegens een carcinoom van de dikke darm een negatieve invloed heeft op de prognose.2829 Voorzichtig zou een vergelijking kunnen worden gemaakt met de situatie bij de niertransplantatie. Onder bepaalde voorwaarden mitigeren bloedtransfusies de afstotingsreactie; wellicht gebeurt dat ook bij oncologische ‘transplantaten’, maar dan dus met een voor de patiënt nadelig in plaats van voordelig effect. Retrospectieve analysen zijn veelal zeer moeilijk te interpreteren. In dit geval is een voor de hand liggende vraag in hoeverre de reden tot, meer dan het feit van bloedtransfusie in verband staat met de prognose. Alleen met prospectief gerandomiseerd onderzoek kan dit nader worden onderzocht; een groot onderzoek naar de rol van bloedtransfusie is, met subsidie van het Koningin Wilhelmina Fonds, in Nederland begonnen.

Conclusie

Als het om toxische behandelingen gaat, mag een kritische beoordeling worden verwacht. Voor de standaardtherapie van het dikke-darmcarcinoom heeft chemotherapie maar een geringe rol, die beperkt blijft tot de palliatieve toepassing van fluorouracil bij geselecteerde patiënten. Hierbij moet vooral worden gedacht aan patiënten met hinderlijke klachten en een meetbare tumor, op grond waarvan de doeltreffendheid van de behandeling kan worden vastgesteld. De aanwezigheid van een normale LDH-spiegel in het serum en een normaal (niet verhoogd) aantal witte bloedcellen blijken voorts met een grotere kans op remissie samen te hangen.30 Er zijn gelukkig wel enkele veelbelovende ontwikkelingen te signaleren: verbetering van de activiteit van fluorouracil, lokale toediening ervan aan de lever en in de peritoneale ruimte, behandelingen op immunologische basis. Het is van het grootste belang de betekenis van deze ontwikkelingen met goed klinisch onderzoek verder te onderzoeken.