Het urinesediment bij pijnloze hematurie: een ondergewaardeerd diagnosticum

Dames en Heren,

De medisch-technische ontwikkeling heeft de diagnostische mogelijkheden in de geneeskunde aanzienlijk verruimd. Zoals te verwachten was, heeft die vooruitgang ook haar schaduwzijden. Onoordeelkundig gebruik van diagnostische methoden kan de patiënt schade berokkenen en bovendien de gezondheidszorg onnodig duur maken. Er kan niet genoeg op gewezen worden dat elke arts moet trachten met zo eenvoudig mogelijke middelen tot een diagnose te geraken. Een van de zogenaamde ouderwetse methoden, die in de verdrukking is gekomen, is het eigenhandig en zorgvuldig bekijken van het urinesediment. Dat het verwaarlozen van deze onderzoektechniek kan leiden tot veel onnodige, ingrijpende en kostbare diagnostiek, willen wij aan de hand van de ziektegeschiedenissen van twee patiënten met hematurie aantonen.

Patiënt A, een 34-jarige man, had ruim een jaar voordat hij naar ons werd verwezen voor het eerst gemerkt dat zijn urine af en toe rood was. Meestal had hij dan enkele dagen tevoren keelpijn of een griepachtig gevoel gehad. De hematurie hield enkele dagen aan, was volkomen pijnloos en verdween spontaan. Op 20-jarige leeftijd had hij eenmaal een typische niersteenkoliek doorgemaakt, waarbij hij ook een steentje had uitgeplast. Zijn vader en zijn broer zouden ook last hebben van nierstenen. Het lag voor de hand dat zijn huisarts dit spoor opnam en de diagnose nephrolithiasis overwoog. Merkwaardig bleef wel dat patiënt nadien nooit meer koliekaanvallen had gehad en dat hij elke vorm van pijn tijdens de later optredende perioden van hematurie ten stelligste ontkende. De huisarts verwees patiënt naar een internist voor nader onderzoek. Deze vond bij fysisch onderzoek geen enkele afwijking. De bloeddruk was met 12080 mmHg normaal. De urine bevatte een spoor eiwit en in het urinesediment werden bij onderzoek in het ziekenhuislaboratorium 50 erytrocyten per gezichtsveld gezien. Eenmaal werd uit de urine Streptococcus faecalis gekweekt. De nierfunctie was normaal en het intraveneuze urogram toonde geen afwijkingen aan. De waarschijnlijkheidsdiagnose luidde: urineweginfectie, en patiënt werd behandeld met antibiotica. Terecht hield de internist rekening met de mogelijkheid dat de bacterie, die uit de urine gekweekt was, op een verontreiniging berustte.

Een urineweginfectie die zich manifesteert als hematurie ziet men alleen bij de zogenaamde hemorragische cystitis. Deze gaat altijd gepaard met duidelijke symptomen van blaasontsteking, zoals frequentie, pijnlijk mictie, pijn in de onderbuik en subfebriele temperatuur. De argwaan van de internist bleek terecht, want bij de volgende controle van patiënt bleek de urinekweek steriel te zijn, maar waren de klachten over periodieke hematurie nog onveranderd aanwezig. Daarom werd patiënt bij een volgende aanval van hematurie in het ziekenhuis opgenomen voor nader, uitgebreid onderzoek.

De urine bevatte opnieuw veel erytrocyten en, sporadisch, leukocyten. Hoewel het intraveneuze urogram normaal was, werd toch niertuberculose als oorzaak van de hematurie overwogen. Löwenstein-kweken werden ingezet. Om een niertumor uit te sluiten werd herhaald cytologisch onderzoek van de urine uitgevoerd. De uroloog verrichtte cystoscopie en vond geen afwijkingen. Wel leek hem de pars prostatica van de blaas wat hyperemisch. Tenslotte werd nog isotopenrenografie verricht. Alle onderzoeksresultaten vielen binnen de norm. Opnieuw werd nu de waarschijnlijkheidsdiagnose hemorragische cystitis gesteld en ondanks negatieve urinekweken kreeg patiënt na zijn ontslag uit het ziekenhuis een onderhoudsbehandeling met doxycycline. Zoals te verwachten was, bleef deze behandeling zonder resultaat. Toen patiënt zich spoedig daarna opnieuw met een aanval van hematurie meldde, verwees de internist hem voor nader advies naar ons spreekuur.

Anamnese en fysisch onderzoek brachten geen nieuwe gegevens aan het licht. Bloeddruk en nierfunctie waren nog steeds normaal. De urine bevatte een spoor eiwit. In het sediment zagen wij bij het eerste onderzoek slechts sporadisch een leukocyt. Korte tijd later kwam patiënt voor vervroegde controle omdat hij weer hematurie had. Twee dagen eerder had hij keelpijn gekregen en zich wat rillerig gevoeld. In het urinesediment vonden wij nu 50 grotendeels misvormde erytrocyten per gezichtsveld en vele fraaie erytrocytencilinders. Daarmee konden wij na een jaar van onzekerheid en vele diagnostische onderzoekingen op simpele wijze vaststellen dat de hematurie moest berusten op een glomerulonefritis.

Patiënt B bezocht op 30-jarige leeftijd zijn huisarts omdat hij af en toe erg donkere urine loosde. Dit verschijnsel deed zich vooral voor als hij een ‘griepje’ had met koorts. Hij had geen mictieklachten. Bij het lichamelijke onderzoek waren er geen afwijkingen; de bloeddruk was normaal. De urine bevatte geen eiwit. De huisarts bekeek het urinesediment, zag meer dan 50 erytrocyten per gezichtsveld en verwees patiënt naar de uroloog. Deze bevestigde de aanwezigheid van erytrocyten in de urine; er was geen leukocyturie. Een urinekweek bleef steriel.

Intraveneuze urografie toonde geen steenschaduwen aan en normale niercontouren en normale afvoerwegen. Cysto- en urethroscopie brachten geen afwijkingen aan blaas of uretermonden aan het licht. Een in aansluiting daaraan vervaardigd mictiecystogram toonde geen afwijkingen: de blaascontour en de urethra waren normaal, er was geen reflux tijdens mictie en er was geen residu na mictie. Gezien deze negatieve bevindingen en de nog steeds bestaande microscopische hematurie, liet de uroloog aortografie en selectieve nierarteriografie verrichten, waarbij eveneens geen afwijkingen gevonden werden. De teleurstellende conclusie na al dit onderzoek was, dat er geen verklaring voor de erytrocyturie gevonden kon worden. Patiënt bleef drie jaar onder controle van de uroloog, maar wendde zich toen, ontevreden over de onduidelijkheid van zijn toestand, via zijn huisarts tot ons.

Het routine-onderzoek van het sediment in het ziekenhuislaboratorium leverde als uitslag: 20-40 erytrocyten per gezichtsveld zonder overige bijzonderheden. Er was geen proteïnurie; het creatininegehalte in het serum was 83 µmoll, de endogene creatinineklaring was normaal (110 mlmin). Gelukkig onderzocht de internist-nefroloog ook zelf het urinesediment. Hij zag dat veel erytrocyten misvormd waren en hij vond bovendien verschillende erytrocyten- en hemoglobinecilinders. Deze bevinding bewees de aanwezigheid van een glomerulonefritis. Patiënt wordt nu jaarlijks gecontroleerd door de internist-nefroloog.

Persisterende of recidiverende hematurie is een afwijking, waarmee de huisarts meestal als eerste te maken krijgt. Soms kan de hematurie gedurende korte perioden macroscopisch zichtbaar zijn, zoals bij de patiënten A en B, maar vaak is ze symptoomloos en ze wordt dan als toevalsbevinding bij mensen zonder enige klacht bij onderzoek van de urine (vooral bij keuringen) vastgesteld. De prevalentie van microscopische hematurie wordt in de literatuur verschillend opgegeven. Indien een aantal erytrocyten van 100 x 10⁶l in gecentrifugeerde urine als de bovengrens van normaal wordt genomen, ongeveer overeenkomend met 5 erytrocyten per gezichtsveld bij een vergroting van 400 x, dan wordt bij gezonde mannen die gekeurd worden of bij rekruten een prevalentie van 2 tot 2,5 gevonden.12 Met behulp van urologisch onderzoek wordt slechts bij 20 van de patiënten met symptoomloze hematurie uiteindelijk een oorzaak vastgesteld.3 Gezien deze relatief lage opbrengst is het de vraag of elke patiënt met hematurie een uitputtend onderzoek dient te ondergaan. Bij de beslissing hierover speelt de leeftijd een belangrijke rol. De kans dat men bij kinderen en jonge volwassenen door onderzoek na te laten een kwaadaardige tumor van de urinewegen mist, is veel kleiner dan bij oudere patiënten.

Het is echter vooral belangrijk om te proberen, alvorens tot urologisch onderzoek over te gaan, onderscheid te maken tussen urologische en nefrologische oorzaken van de hematurie. Pas als een nefrologische oorzaak en lokale genitale oorzaken met zekerheid zijn uitgesloten, dient een volledig urologisch onderzoek overwogen te worden.4 De nefrologische oorzaak van hematurie is in de meeste gevallen glomerulonefritis. In het algemeen wordt aangenomen dat zonder andere tekenen van activiteit van het nefritische proces (hypertensie, sterke proteïnurie, gestoorde nierfunctie) een afwachtende houding gerechtvaardigd is. Deze mening is gebaseerd op resultaten van systematisch onderzoek van nierbiopten bij deze patiënten.5 In ongeveer 75 van de gevallen vindt men tekenen van glomerulonefritis, die meestal gering zijn en weinig specifieke kenmerken tonen. In de helft van de biopten met afwijkingen zijn er deposities van immunoglobuline A aantoonbaar in de glomeruli (IgA-nefropathie). Op ultrastructureel niveau vindt men bij een aantal biopten zonder lichtmicroscopische afwijkingen en zonder IgA-deposities diffuse verdunningen van de glomerulaire basale membraan (‘dunne-basale-membraannefropathie’).6 Uit vervolgonderzoekingen is gebleken dat het beloop van deze afwijkingen meestal gunstig is. De hematurie verdwijnt weliswaar vaak niet, maar de nierfunctie blijft desondanks normaal. Slechts in minder dan 10 van de gevallen is de hematurie een voorbode van een ernstiger verlopende vorm van glomerulonefritis, die leidt tot chronische nierinsufficiëntie.

Onderzoek bij patiënten met pijnloze hematurie geeft aan dat bij 57 tot 66 de bloeding een nefrologische oorzaak heeft.27 Daarom en ook omdat het stellen van een exacte diagnose geen therapeutische consequenties heeft, kan men bij een met zekerheid vastgestelde glomerulaire oorzaak van de hematurie veilig afzien van nader onderzoek (intraveneuze urografie, uitgebreid laboratoriumonderzoek en nierbiopsie). Volstaan kan worden met het zorgvuldig opnemen van de familie-anamnese (om een hereditaire oorzaak, met name het syndroom van Alport uit te sluiten), en het meten van de bloeddruk en het creatininegehalte in het serum. Weinig frequente (bijv. jaarlijkse) controle van bloeddruk, eiwituitscheiding in de urine, urinesediment en creatininegehalte in het serum is vervolgens voldoende om het kleine aantal patiënten bij wie een nierinsufficiëntie zal ontstaan, tijdig op te sporen.

Pathofysiologie

Het maken van onderscheid tussen urologische en nefrologische oorzaken van de hematurie is mogelijk door onderzoek van het urinesediment. Bij glomerulonefritis met hematurie komen de erytrocyten door lekkage via de wanden van de lissen in de glomerulus in de niertubulus terecht en vervolgens via de tubuluslissen in de afvoerende urinewegen. In het dikke opstijgende been van de lis van Henle van de tubulus wordt een mucoproteïne gesecerneerd (Tamm-Horsfall-mucoproteïne, ook wel uromoduline genoemd), dat in gelatineuze toestand overgaat wanneer de urine verderop in het tubulussysteem geconcentreerd en aangezuurd wordt. Het gelvormige Tamm-Horsfall-mucoproteïne wordt zo tot een afgietsel van de tubulus gevormd en komt vervolgens in de urine terecht, waarin het als hyalinecilinder onder de microscoop zichtbaar is. Als zich op het moment van de gelvorming tevens erytrocyten in de tubuli bevinden, dan zullen deze in de afgietsels gevangen worden en in de urine verschijnen als zgn. erytrocytencilinders. De aanwezigheid van erytrocytencilinders in het urinesediment levert daardoor het onweerlegbare bewijs voor een nefrologische oorzaak van de hematurie. De erytrocyten die niet in cilinders terechtkomen, worden tijdens hun passage door de tubulus flink beschadigd, hetgeen leidt tot de aanwezigheid van zgn. dysmorfe of polymorfe erytrocyten in het sediment. Hoewel in de literatuur wordt aanbevolen om fasencontrastmicroscopie te gebruiken om deze abnormale vormen te onderscheiden,8 zijn ze onder een gewone microscoop ook heel goed te herkennen. Het urinesediment waarin erytrocytencilinders en dysmorfe erytrocyten te zien zijn, wijst dus op een nefrologische oorzaak van de hematurie; het urinesediment met monomorfe erytrocyten wijst op een urologische oorzaak (figuur).

Hoe wordt nu in de dagelijkse praktijk van dit gegeven gebruik gemaakt? Uit een door ons onlangs verrichte enquête ondere 120 huisartsen bleek dat de huisarts vrijwel zonder uitzondering het onderzoek van het urinesediment als diagnostisch hulpmiddel gebruikte (tabel). Daarbij bekijkt 63 het urinesediment zelf (gemiddeld maal per week). Indicaties vormen vooral klachten die wijzen op urineweginfectie of hematurie. Voor de diagnostiek hiervan werd het sedimentonderzoek dan ook het meest bruikbaar geacht. Opvallend is het geringe percentage huisartsen dat onderzoek van het urinesediment bruikbaar vindt voor het vaststellen van een parenchymateuze nierziekte. Hieruit zou men kunnen concluderen, dat onvoldoende bekend is dat men met het aantonen van erytrocytencilinders en polymorfe erytrocyturie de diagnose parenchymateuze nierziekte kan stellen.

Uit de tabel blijkt ook dat 34 van de huisartsen het onderzoek overlaat aan de doktersassistent(e). Dit komt overeen met de praktijk in het ziekenhuis waar het onderzoek meestal in het ziekenhuislaboratorium door de analist(e) wordt uitgevoerd. In een retrospectief onderzoek naar de resultaten van de beoordelingen van het urinesediment door de analist van het klinisch laboratorium enerzijds en een internist-nefroloog anderzijds, vonden wij dat ook in een ziekenhuislaboratorium de erytrocytencilinders en de polymorfe erytrocyten meestal worden gemist. Wij onderzochten de gegevens van 48 patiënten bij wie de diagnose glomerulonefritis gesteld was (bij 21 van hen door middel van een nierbiopsie bevestigd) en bij wie erytrocytencilinders en dysmorfe erytrocyten in het urinesediment aanwezig waren. Bij 38 van deze patiënten was het urinesediment zowel door de analist als door de internist-nefroloog beoordeeld in dezelfde fase van de ziekte. Slechts bij 5 patiënten werden de erytrocytencilinders en de dysmorfe erytrocyten door de analist opgemerkt, terwijl de internist-nefroloog ze in alle gevallen zag. De gevolgen van het niet herkennen van de parenchymateuze nierziekte voor deze patiëntengroep waren: ten onrechte behandelen met antibiotica (4 x) en onnodige verwijzing naar de uroloog (21 x), met als gevolg: 21 x intraveneuze urografie, 13 x cystoscopie, 4 x mictiecystografie, 4 x angiografie en 3 x urodynamisch onderzoek.

Dames en Heren, de praktijk leert dus dat bij het routineonderzoek van het urinesediment zowel in de huisartsenpraktijk als in het ziekenhuislaboratorium erytrocytencilinders vrijwel altijd over het hoofd gezien worden. Het onderzoek van het urinesediment bij hematurie blijkt dan ook veel moeilijker dan in het algemeen wordt aangenomen. Vooral het identificeren van erytrocytencilinders vereist veel aandacht en ervaring. Soms vindt men er maar enkele, hetgeen inhoudt dat bij sterk vermoeden het hele preparaat afgezocht moet worden. De aanwezigheid van sterk misvormde (zgn. dysmorfe) erytrocyten in de urine, waarop met name Fairley en medewerkers hebben gewezen,8 vormt een sterke aanwijzing voor een glomerulaire oorsprong van de hematurie. Een sluitend bewijs levert deze bevinding echter niet, omdat het niet altijd eenvoudig is deze sterke dysmorfie te onderscheiden van de geringe vormveranderingen die erytrocyten van verschillende herkomst in de urine kunnen ondergaan als gevolg van hyper- of hypotonie van de urine. Onlangs is gebleken, dat de dysmorfe erytrocyten van glomerulaire herkomst ook gemiddeld een kleiner celvolume bezitten.9 Dit biedt in beginsel de mogelijkheid om door metingen met geautomatiseerde telapparatuur de diagnose te stellen. Het lijkt er echter op dat ook deze benadering onvoldoende specifiek en gevoelig is. Bovendien faalt de methode als het erytrocytenaantal in de urine slechts gering is.

Het opsporen van erytrocytencilinders blijft daarmee de gouden standaard voor de diagnose glomerulaire hematurie. Totdat eenvoudiger methoden beschikbaar komen, zal de huisarts zich dus moeten realiseren, dat het sedimentonderzoek bij hematurie extra aandacht vraagt en zeker niet als routineonderzoek beschouwd kan worden. Bij sterk vermoeden lijkt het verstandig om eerst een in de problematiek geïnteresseerde internist-nefroloog het urinesediment te laten bekijken. Blijkt de hematurie van glomerulaire oorsprong te zijn, dan is immers verwijzing naar een uroloog overbodig geworden. De huisarts kan controle en begeleiding van deze patiënten volgens de bovenbeschreven regels vervolgens geheel in eigen beheer verzorgen.