Antimicrobiële profylaxe bij heelkundige ingrepen

Rotterdam, juni 1987,

Met veel belangstelling heb ik het artikel van Michel gelezen (1987;843-7). Een goed overwogen beleid voor antibioticaprofylaxe is van belang, echter niet eenvoudig te verwezenlijken door tegenstrijdige en verwarrende gegevens in de literatuur. Dit komt vooral door gebrek aan goed opgezette, prospectieve klinische onderzoekingen. Uit een aantal overzichtsartikelen blijkt dat zowel de opzet als de statistische analyse van vele onderzoekingen ernstige gebreken vertonen.1-5 Gaarne wil ik een voorbeeld geven. Door Michel wordt verwezen naar een artikel van Stone et al. waarin een prospectief onderzoek met 4 armen wordt beschreven.6 De volgende gegevens ontbreken in deze publikatie: het aantal patiënten met verhoogde kans op infectie, een definitie van wondinfectie, onderscheid tussen minder en meer belangrijke en vroege of late wondinfecties, postoperatief (therapeutisch) antibioticagebruik, aantal uitvallers, gebruikte statistische tests (alleen p-waarden zijn vermeld), mogelijkheid van type II-fout tussen de armen waar geen verschil werd aangetoond. Hiermee wil ik alleen aangeven, dat het helaas zelden mogelijk is definitieve conclusies te trekken uit de vrij omvangrijke literatuur op dit gebied. Misschien is het mogelijk met een meta-analyse beter inzicht te krijgen.

Ook het verschil tussen eenmalige en multipele doses is een open vraag en voor ons aanleiding geweest om een multicenter trial te starten. Deze zgn. GALANT-trial vergelijkt een eenmalige met een driemalige dosis cefuroxim bij patiënten, die een operatie aan de galwegen ondergaan en een verhoogde infectiekans hebben. Het onderzoek is prospectief, gerandomiseerd en dubbelblind en zal ruim 2000 patiënten omvatten ter voorkoming van een type II-fout. Inmiddels zijn er 14 deelnemende klinieken.

Het is mij gebleken, dat de klinieken elk zo hun ‘eigen’ schema hanteren. Er zijn verschillen in indicatiestelling, soort antibioticum en duur van de profylaxe. Gedeeltelijk is dit te verklaren, doordat de specifieke bacterie-populatie per ziekenhuis sterk wisselend kan zijn. De profylaxe zal in belangrijke mate bepaald worden door de soorten bacteriën en hun resistentiepatronen. Daarnaast zal ook de prijs mede bepalend zijn bij het opstellen van een schema. De kwaliteit van de huidige literatuur op dit gebied is mijns inziens echter onvoldoende om een goed gefundeerde aanbeveling te kunnen doen voor antimicrobiële profylaxe bij heelkundige ingrepen.

Wat betreft de verwekkers van wondinfecties na galwegoperaties, valt op dat de genoemde Staphylococcus aureus slechts zelden in gal wordt aangetroffen (hooguit in 5% van de gevallen). Het is de vraag of deze exogene verwekker met antibiotica, dan wel met aseptische maatregelen bestreden moet worden (denk bijv. aan een positieve neuswat bij patiënt of operateur).

Leiden, juni 1987,

Door Michel wordt gesteld dat neurochirurgische operaties als regel ‘schoon’ zijn en als zodanig geen bescherming behoeven (1987;843-7). Afgezien van het lage percentage infecties (1,2%) in het grote onderzoek van Cruse en Foord,1 wordt het percentage na een craniotomie door meerdere onderzoekers aanzienlijk hoger opgegeven (5-11%).2-5 Een dergelijk hoog percentage wordt waargenomen na ‘schoon-besmette’ ingrepen. Dat een craniotomie als zodanig beschouwd moet worden, wordt mede gesteund door het gegeven dat Propionibacterium acnes, een bacterie die zoals bekend een belangrijke rol speelt bij infecties in de neurochirurgie,67 ook na desinfectie nog uit de wondranden gekweekt kan worden.8 Het nut van antimicrobiële profylaxe bij craniotomieën blijkt slechts in een beperkt aantal dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoekingen nagegaan te zijn. Dergelijke profylaxe lijkt in ieder geval zinvol bij ingrepen waarbij een interne shunt geplaatst wordt.9-11 Ook bij craniotomieën waarbij dit laatste niet plaatsvindt, lijkt het rondom de operatie toedienen van antimicrobiële middelen het aantal infecties te doen verminderen.1213 Het nut van cloxacilline werd door ons bij craniotomieën wegens verscheidene redenen onderzocht door middel van een prospectief dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek.14 Er traden bij 5 van de 117 patiënten in de met cloxacilline behandelde groep infecties op, en bij 12 van de 103 in de placebogroep. De verwekkende micro-organismen waren veelal P. acnes, Staphylococcus aureus, en Staphylococcus epidermidis, die vrijwel alle gevoelig waren voor penicilline dan wel cloxacilline. Van de 5 infecties in de cloxacillinegroep werden echter slechts bij 2 patiënten micro-organismen geïsoleerd, die gevoelig waren voor cloxacilline. Het beschermende effect trad op bij alle craniotomieën, al was dit het duidelijkst na ingrepen met plaatsing van een interne drain. Het aantal infecties is duidelijk minder in de cloxacillinegroep dan in de placebogroep, doch het verschil is statistisch niet significant. Toch menen wij dat het aanbeveling verdient profylaxe met (flu)cloxacilline toe te passen bij craniotomieën.

Rotterdam, juni 1987,

Met de uitspraak van Meijer, dat de kwaliteit van de huidige literatuur onvoldoende houvast biedt om een goed gefundeerde aanbeveling te kunnen doen voor antimicrobiële profylaxe bij heelkundige ingrepen, ben ik het slechts zeer ten dele eens. Historisch gezien valt de literatuur over dit onderwerp uiteen in twee perioden. In de eerste periode, die globaal loopt van 1965-1975, werd in een groot aantal trials telkens één antibioticum vergeleken met een placebo.1 De verschillen die daarbij aan het licht kwamen, waren in het algemeen zo groot dat met een betrekkelijk klein aantal patiënten significantie in het voordeel van de met antibioticum behandelde groep kon worden aangetoond. Op ethische gronden is toen gesteld dat bij verder onderzoek in deze richting nieuwe middelen met een ander middel en niet met een placebo vergeleken dienden te worden. Trials die na 1975 gepubliceerd zijn, zijn dan ook in toenemende mate van het vergelijkende type. Omdat de verschillen tussen twee patiëntengroepen bij deze trials in het algemeen niet groot zijn, zijn sindsdien grote aantallen patiënten vereist, als men over deze verschillen algemeen geldende uitspraken wil doen. Men begint zich echter wel af te vragen of de enorme investering aan tijd en geld die dergelijke trials vergen, wel verantwoord is.2 Men kan zich immers via een goed opgezet fase II-onderzoek een redelijk beeld vormen van de beschermende werking van het middel dat men onderzoekt. Voor een beperkt aantal andere vraagstellingen lijkt een dergelijke investering wel verantwoord. Dit geldt mijns inziens ook voor het onderzoek dat Meijer beschrijft en dat tot doel heeft betrouwbare informatie te krijgen over de benodigde duur van de profylaxe.

De kritiek van Meijer op de publikatie van Stone et al. is mijns inziens wat zwaar uitgevallen. Zo blijft bijv. onvermeld dat dit onderzoek prospectief, gerandomiseerd en dubbelblind was en dat van alle patiënten zowel tijdens als na operatie bacteriekweken werden verricht.3 Over de punten die wel vermeld werden, valt nog op te merken dat classificatie bij randomisatie wel geoorloofd, maar niet noodzakelijk is en dat de type II-fout bij 3 van de 4 operatietypen (maag, galblaas, colon) geen rol speelde, omdat bij deze typen operaties significante reducties van wondinfecties konden worden vastgesteld. De overige punten zijn weliswaar formeel niet in orde, maar ik zou de auteurs op enkele daarvan nog wel het voordeel van de twijfel willen geven, bijv. waar het gaat om de keuze van een test voor het beoordelen van een verschil tussen twee fracties en waar het gaat om uitvallers: het is namelijk zeer wel denkbaar dat de toepassing van profylaxe bij electieve operaties weinig of geen uitvallers oplevert.

Het commentaar van Van Ek et al. wijkt niet veel af van hetgeen onder het hoofd neurochirurgie in het artikel vermeld staat, behalve dat zij elke craniotomie, ook wanneer geen kunstmateriaal wordt ingebracht als een ‘schoon-besmette’ ingreep beschouwen. Zij baseren dit op het voorkomen van residente flora aan de wondrand, maar geven zich daarbij mijns inziens te weinig rekenschap van het feit dat dit verschijnsel ook bij andere zgn. schone operaties speelt, zonder dat daaruit de noodzaak tot profylaxe voortvloeit. De briefschrijvers zullen het waarschijnlijk met me eens zijn dat profylaxe alleen zin heeft wanneer hiermee een echte reductie van het infectiepercentage kan worden bereikt. Dit zal alleen het geval zijn, wanneer dit infectiepercentage iets te betekenen heeft. De beste koers lijkt dan ook de toepassing van profylaxe in de neurochirurgie afhankelijk te stellen van de uitkomsten van plaatselijke infectieregistratie voor verschillende typen operaties.45

Tilburg, juni 1987,

Het artikel van Michel (1987;843-7) nodigt uit tot het maken van enige kanttekeningen. De schrijver geeft aan dat profylaxe kortdurend mag zijn, in zijn advies wordt voor de meeste ingrepen een tijdsduur van 24 uren aangehouden. Uit experimenteel onderzoek is inderdaad gebleken dat voor een goede profylaxe een adequate weefselspiegel van de werkzame antibiotica op het moment van contaminatie essentieel is.1 Dit kan worden bereikt als toediening tijdig preoperatief plaatsvindt, maar het is daarbij de vraag of de profylaxe ook nog daarna dient te worden voortgezet.2 Er zijn steeds meer aanwijzingen dat, niet alleen bij appendectomie, maar ook bij biliaire,34 en bij gastro-intestinale chirurgie,5-8 een ultrakorte profylaxe met eenmalige preoperatieve toediening van antimicrobiële middelen minstens even effectief is. Dit konden wij bevestigen in een onderzoek in het St. Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg. Daarbij werd bij 564 patiënten die biliaire, gastro-intestinale en vasculaire chirurgie ondergingen in een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek vastgesteld dat met een eenmalige preoperatieve toediening van antibiotica het aantal wondinfecties tot een minimum kon worden beperkt en niet hoger lag dan wanneer profylaxe gedurende 24 uren na de ingreep werd voortgezet.9

Voor wat de keuze van de middelen betreft, menen wij dat in het advies van Michel onvoldoende rekening is gehouden met verschillen in regionaal antibioticumbeleid. Cefalosporines van de tweede en derde generatie zijn door ons (nog) niet geaccepteerd als middelen van eerste keuze voor antimicrobiële therapie en profylaxe, mede omdat wij met onderstaande vanouds bekende ‘eenvoudige’ middelen vooralsnog zulke goede resultaten bereiken. Daarnaast trachten wij met een zo klein mogelijke diversiteit van middelen uit te komen en wij kunnen daarmee, blijkens de gegevens uit ons laboratorium, het merendeel van de geïsoleerde micro-organismen nog steeds de baas. In ons ziekenhuis wordt voor profylaxe bij heelkundige ingrepen daarom slechts – eenmalig preoperatief – gebruik gemaakt van amoxicilline, tobramycine al of niet in combinatie met metronidazol. Alleen indien een operatie langer dan twee uur duurt, wordt durante operationem een tweede dosis toegediend.

Rotterdam, juni 1987,

De collegae Van der Werken et al. houden een pleidooi voor kortdurende profylaxe bij appendix-, maag- en galwegchirurgie. De profylaxe bestaat uit een preoperatieve injectie, eventueel aangevuld met een tweede gift als de operatie langer duurt dan twee uur. Hun systeem houdt in dat per patiënt moet worden beslist en het is de vraag of dat in een druk chirurgisch bedrijf niet gemakkelijk leidt tot misverstanden.

In mijn artikel wordt voor appendix-operaties reeds volstaan met één preoperatieve gift. Zowel bij maag- als bij galblaaschirurgie wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met verschillende risiconiveaus en wordt gesuggereerd dat alleen patiënten met een verhoogd risico baat hebben bij bescherming. Het lijkt niet onverstandig om die patiënten dan ook gedurende 12 tot 16 uur na het begin van de operatie te beschermen – zolang niet is bewezen dat dit ook korter kan.

Drie bronnen hebben bijgedragen tot de keuze van de middelen die in het artikel worden genoemd: de Angelsaksische literatuur, inlichtingen die ik heb gekregen van een aantal collega's van niet-academische ziekenhuizen in het westen van het land en de gevoeligheidsstatistieken van de bacteriële flora in het Ziekenhuis Dijkzigt. Het betoog over de uitwisselbaarheid van antibiotica in de inleiding van mijn artikel biedt alle ruimte een beleid te voeren dat door Van der Werken et al. wordt voorgestaan. Voorwaarde is wel dat men een goed inzicht heeft in de gevoeligheid van de plaatselijke flora.