Parkinsonmiddelen

Rotterdam, maart 1987,

In dit lezenswaardige artikel van Staal-Schreinemachers en Lakke komt een belangrijke en voor de argumentatie essentiële zinsnede voor: ‘Argumenten tegen vroeg beginnen met de behandeling met levodopa worden steeds verder ontkracht’ (1987;228-30). In feite wordt gepleit voor vroeg beginnen met levodopasuppletie. Er zijn ons inziens echter zeer veel argumenten om deze levodopatherapie juist uit te stellen. De belangrijkste zijn:

1. De bijwerkingen zijn moeilijk te bestrijden – vaak ten koste van een toename van de parkinsonverschijnselen – en komen voor bij die patiënten bij wie het gunstige effect van de levodopa vermindert, het zogenaamde long term levodopa syndrome.1

2. In een later stadium van de ziekte van Parkinson is levodopa even effectief als in het beginstadium.

3. Responsfluctuaties kunnen niet of niet alleen worden verklaard door natuurlijke progressie van de ziekte van Parkinson.2-4 Hiermee wordt aangetoond dat werking en nevenwerking van levodopa na langdurig gebruik afhankelijk zijn geworden van farmacokinetische factoren, die de sterk fluctuerende levodopaspiegels in het serum bepalen.

4. Levodopa dankt zijn werkzaamheid voor een zeer groot gedeelte aan een dopamine-postsynaptische hypersensitiviteit; ten gevolge van jarenlange therapie met levodopa wordt een subsensitiviteit van deze postsynaptische receptoren voor dopamine geïnduceerd: met als gevolg de verminderde werkzaamheid van levodopa (‘self limiting drug’).45

5. Na ‘release’ in de synapsspleet heeft dopamine invloed op de presynaptische dopaminereceptoren, waardoor de activiteit van tyrosine-hydroxylase wordt geremd. Dit enzym is nu juist verantwoordelijk voor de synthese van het endogene dopamine.6

6. Door het exogene dopamine ontstaan meer metabolieten van het dopamine (vrije radicalen en zogenaamde auto-oxidatieprodukten), die cytotoxisch kunnen zijn voor de cellen van het nigrostriale baansysteem. De metabolieten kunnen de al aanwezige degeneratie in dit neuronale baansysteem versterken.

7. De cerebrale mono-amine-oxydase-activiteit stijgt bij toenemen van de leeftijd, zowel bij gezonde personen als bij patiënten met ziekte van Parkinson. Door langdurige therapie met levodopa ontstaat een extra hoeveelheid van eerder genoemde cytotoxische metabolieten, die de degeneratie van het nigrostriatale baansysteem kunnen versnellen.7

8. Therapie met levodopa in combinatie met een perifere decarboxylaseremmer (combinatietherapie), kan ertoe leiden dat de cerebrale mono-amine-oxydase-activiteit nog extra stijgt,8 waardoor de afbraak van het zojuist gesynthetiseerde dopamine wordt versneld of versterkt, hetgeen een averechts effect betekent voor de biologische beschikbaarheid van het nieuwe dopamine. Mogelijk dat dit een rol speelt bij het frequenter voorkomen van fluctuaties bij levodopatherapie in combinatie met een perifere decarboxylaseremmer.9 Waarschijnlijk zullen bij de gezochte dopa-sparende therapie de mono-amine-oxydase-(MAO)-B-remmers in dit opzicht een beslissende rol gaan spelen, mogelijk in combinatie met behandeling met dopamine-agonisten. In Nederland zijn deze MAO-B-remmers nog niet in de handel, maar registratie is wel aangevraagd in Nederland, internationaal is er al zeer veel onderzoek mee gedaan en gunstige effecten van zo'n dopasparende therapie zijn bevestigd.71011

Wij hopen meer inzicht en achtergronden te hebben gegeven die kunnen leiden tot een rationele en op lange termijn succesvolle palliatieve farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson.

Groningen, april 1987,

Naar aanleiding van de reactie van de collegae Jansen et al. zouden wij alleen graag naar het artikel van Quinn et al. in The Lancet willen verwijzen, waarin o.a. het volgende staat: ‘The decision when to start levodopa depends, not on theoretical issues, but upon the needs of the individual patient. Viewed in this light, the debate over early versus late initiation of levodopa therapy is not as polarised as it might appear.’1 Ook wij benadrukken dat de therapiekeuze individueel gericht moet zijn en dit kan vroeg beginnen met levodopa inhouden.