Twee kinderen in Nederland met een Corynebacterium diphtheriae-infectie

Difterie is een infectie die veroorzaakt wordt door een toxine-producerende Corynebacterium-bacterie, zoals Corynebacterium diphtheriae. In de eerste helft van de 20e eeuw was deze infectieziekte nog een belangrijke oorzaak van kindersterfte. Bij infectie met een toxine-producerende stam van C. diphtheriae kunnen ernstige ziekteverschijnselen optreden. Momenteel is er een toename van difterie in Europa. In combinatie met de huidige vluchtelingenstroom en de dalende vaccinatiegraad in Nederland vergroot deze toename de kans dat difterie in Nederland opduikt. Daarom is het van groot belang dat zorgverleners tijdig infecties met C. diphtheriae herkennen en zo nodig te melden aan de Gemeentelijke Gezondheidsdienst (GGD), om uitbraken en morbiditeit te voorkomen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een ongevaccineerde 15-jarige jongen, kwam naar de afdeling Kindergeneeskunde in verband met subfebriele temperatuur, keelpijn en een faryngitis met grijs beslag. De patiënt was sinds een maand woonachtig in Nederland in een asielzoekerscentrum (AZC), nadat hij via Turkije uit Syrië gevlucht was. Een dag voor zijn komst naar de afdeling was de patiënt al beoordeeld in het AZC in verband met een niet-helende wond op de knie met grijs beslag. Het was onduidelijk wanneer de wond op de knie ontstaan was. Door een eerdere uitbraak van difterie in 2022 was de huisarts alert op deze ziekte en dacht hij op basis van het klinische beeld aan een huidinfectie met C. diphtheriae. Daarop had hij empirisch claritromycine per os voorgeschreven.

Gezien het klinische beeld van een keelinfectie met grijs beslag werd gevreesd voor herhaling van de uitbraak van respiratoire difterie in 2022. Daarom werd de patiënt doorverwezen naar ons ziekenhuis. Omdat ernstige ziekteverschijnselen kunnen optreden als de infectie veroorzaakt wordt door een toxine-producerende stam van C. diphtheriae, is het van belang om met spoed te bepalen of er sprake is van een toxigene stam. In Nederland wordt de aanwezigheid van zowel C. diphtheriae als het toxinegen bepaald door het Rijkinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) met behulp van moleculaire diagnostiek (PCR), waarvan de uitslag binnen een dag bekend is. Met PCR werd zowel de aanwezigheid van C. diphtheriae als het difterietoxinegen aangetoond in de keel van de jongen. De uitslag van moleculaire diagnostiek verricht op materiaal van de wond op de knie was negatief. De kweek was negatief voor zowel de huid als de keel.

Bij 10-25% van de patiënten met toxigene difterie treedt cardiale disfunctie op, inclusief myocarditis.1 Daarom verrichtten wij bij opname van de patiënt in het ziekenhuis een ecg en bloedonderzoek naar troponine T en NT-pro-BNP. Het ecg en de waarden van de cardiale enzymen waren niet afwijkend. Er waren dus geen aanwijzingen voor cardiale betrokkenheid; ook de nierfunctie was niet afwijkend. Diezelfde avond werd intraveneus difterie-antitoxine (DAT) toegediend. Claritromycine werd gecontinueerd gedurende 14 dagen.

Vervolgens werd contactonderzoek verricht. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen ‘eerste-ringscontacten’ en ‘tweede-ringscontacten’ van de patiënt. Eerste-ringscontacten zijn personen met nauwe, langdurige, gedocumenteerde contacten met de infectieuze bronpatiënt. Onder tweede-ringscontacten verstaan we personen met minder langdurige contacten in nauwe ruimten dan wel personen met langdurig contact in grotere ruimten. Bij drie eerste-ringscontacten werd getest op C. diphtheriae met kweek en PCR. De uitslagen hiervan waren negatief; zij ontvingen antibioticaprofylaxe en werden gevaccineerd met het DKTP-Hib-HepB-vaccin. Ongevaccineerde en niet-volledig gevaccineerde eerste-en tweede-ringscontacten werden eveneens gevaccineerd.

De patiënt herstelde voorspoedig. Bij poliklinische controle twee weken na ontslag waren er geen tekenen van cardiale betrokkenheid, gezien de uitslag van de troponine T- en NT-pro-BNP-bepaling. Ter controle zetten wij een keelkweek in om te kijken of er nog sprake was van dragerschap en daarmee een inschatting te krijgen van het risico op besmetting van andere personen in de omgeving van de patiënt.2,3 Deze keelkweek was negatief voor C. diphtheriae.

Patiënt B, een 15-jarige jongen met een tricuspidaalklepplastiek in de voorgeschiedenis, kwam naar ons ziekenhuis met hoge koorts, hoofdpijn, keelpijn, een huidwond op de voet en algehele malaise sinds negen dagen. Hij was gevaccineerd volgens het rijksvaccinatieprogramma. Drie weken daarvoor was hij vertrokken op familiebezoek in Sudan; sinds ruim anderhalve week was hij terug in Nederland.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een jongen met een temperatuur van 40,3 °C en een tachycardie met een goede capillaire refill. In de keel zagen wij een milde tonsillitis, zonder beslag. We hoorden geen cardiale souffles en er was geen sprake van hepatosplenomegalie. Aan de mediale zijde van de rechter voet zagen we een wond met een diameter van ongeveer 1 cm, schilferend en zonder pus. Aanvullend onderzoek liet een niet-afwijkend bloedbeeld zien zonder leukocytose (leukocytengetal: 11,3 x 109/l) en met een CRP-waarde van 63 mg/l.

Omdat de patiënt koorts had zonder focus na een bezoek aan de tropen en in het verleden een tricuspidaalklepplastiek had ondergaan, overwogen wij differentiaaldiagnostisch onder meer een endocarditis. Daarom begonnen wij empirisch met toediening van ceftriaxon en vancomycine, conform de SWAB-richtlijn. De echografie van het hart die een dag nadien plaatsvond, gaf geen aanwijzingen voor endocarditis.

In de bloedkweek groeide C. diphtheriae na incubatie gedurende één dag. De PCR voor exotoxine was negatief; het betrof dus een niet-toxigene stam. De werkdiagnose was ‘bacteriëmie met niet-toxigene C. diphtheriae met een keel- dan wel wondinfectie als bron’. Toen de patiënt na zeven dagen ceftriaxon een goede klinische respons vertoonde, mocht hij om pragmatische redenen de antibioticakuur afmaken met azitromycine per os, dat hij gedurende drie dagen gebruikte.

Beschouwing

Deze klinische les laat het beloop zien van een infectie met C. diphtheriae bij twee kinderen. In deze beschouwing gaan we nader in op de pathofysiologie en het belang van vroegtijdige herkenning en behandeling van deze infectie.

Pathofysiologie

C. diphtheriae behoort tot het genus Corynebacterium, een diverse groep Gram-positieve staven. Naast C. diphtheriae wordt tegenwoordig C. ulcerans regelmatig als verwekker van difterie gevonden; deze geeft doorgaans dezelfde verschijnselen als C. diphtheriae.1,3

Ernstige ziekteverschijnselen kunnen ontstaan als er sprake is van een toxigene stam. Het exotoxine remt de eiwitsynthese van eukaryotische cellen op ribosomaal niveau met celsterfte tot gevolg. Het toxine veroorzaakt lokaal necrose van het respiratoir slijmvlies met vorming van pseudomembranen die bestaan uit leukocyten, celdebris, bacteriën en fibrine. Het toxine bereikt via de bloed- en lymfebanen ook andere weefsels en organen, waardoor schade aan de hartspier, zenuwen en nieren kan optreden.3

Stammen die dit toxine niet produceren, geven lokaal een milder ziektebeeld, maar kunnen daarentegen wel invasief worden en bacteriëmie en endocarditis veroorzaken. Aangezien een infectie met een niet-toxigene stam niet meldingsplichtig is, is er weinig bekend over de epidemiologie. Bovendien zijn er speciale voedingsbodems nodig om C. diphtheriae te kweken en is de bacterie lastig te herkennen tussen commensale flora, waardoor deze over het hoofd gezien kan worden in een kweek. Ook van niet-toxigene stammen zijn uitbraken beschreven. Invasieve infecties komen met name voor bij patiënten met risicofactoren, zoals hartklepafwijkingen.4-6

De incubatietijd van C. diphtheria bedraagt 1-7 dagen. Patiënten zijn besmettelijk in een periode van 7 dagen voor de symptomen optreden tot twee weken na het begin van de symptomen; bij patiënten met huiddifterie is deze periode langer.3

Behandeling

Bij een waarschijnlijk of bevestigd symptomatisch geval van respiratoire, toxigene difterie, zoals bij patiënt A, moet de patiënt zo snel mogelijk te worden behandeld met difterie-antitoxine (DAT).1 DAT reduceert de kans op lokale uitbreiding en toxine-gemedieerde complicaties, zoals myocarditis en neuropathie, en vermindert het algehele risico van 9,6% op overlijden met 75%.7

Voor de indicatiestelling en uitgifte van DAT dient overlegd te worden met de Landelijke Coördinatie Infectieziekten (LCI) van het RIVM. De levering van DAT wordt in Nederland centraal afgehandeld door de Dienst Vaccinvoorziening en Preventieprogramma’s van het RIVM. De dosering is afhankelijk van de uitgebreidheid van de infectie en DAT dient intraveneus toegediend te worden.

Aangezien de huidige voorraad DAT verkregen is uit paardenserum, moet de toediening onder medisch toezicht plaatsvinden, met het oog op bijwerkingen als anafylaxie, koorts en serumziekte. Anafylaxie (bij 0,6% van de patiënten) treedt acuut op na de toediening van DAT, terwijl koorts (bij 4% van de patiënten) en serumziekte (bij 8,8%) respectievelijk een uur en een week na de toediening optreden.8 Serumziekte is een immuungemedieerde reactie tegen lichaamsvreemde eiwitten met een klinische presentatie van koorts, huiduitslag en artritis. Niet-toxigene stammen worden behandeld met antibiotica. De toxigene stammen worden behandeld met DAT én antibiotica.3

Vaccinatie

Sinds 2022 neemt het aantal gevallen van difterie in Europa toe, grotendeels in samenhang met migratie uit landen waar difterie endemisch is. Van het begin van 2023 tot februari 2024 werden er 170 gevallen gemeld in de EU, waarvan 14 in Nederland,9 terwijl er sinds 1963 nooit meer dan 5 patiënten per jaar in Nederland werden gemeld.10 Alhoewel er nooit gecontroleerde studies zijn gedaan naar de effectiviteit van vaccinatie, laten observationele data een zeer hoge effectiviteit zien, waardoor de toxigene variant nauwelijks voorkomt bij gevaccineerde personen.11

Vaccinatie tegen difterie is sinds 1957 opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma vanwege de hoge morbiditeit en mortaliteit en de besmettelijkheid van difterie. Risicogroepen voor het oplopen van difterie zijn ongevaccineerde personen en reizigers en migranten uit en naar endemische gebieden. In Nederland krijgen kinderen op dit moment drie doses van het combinatievaccin DKTP-Hib-HepB op de leeftijd van 3, 5, en 12 maanden, waarna vrijwel alle kinderen beschermende antistoffen hebben.

De maternale vaccinatie tegen kinkhoest in Nederland bij een zwangerschapsduur van 22 weken betreft een combinatievaccin (DKT). Als moeders tijdens de zwangerschap gevaccineerd zijn tegen kinkhoest, zullen hun kinderen dus ook antistoffen tegen difterie van de moeder krijgen. Deze verdwijnen echter geleidelijk en daarom zijn twee boostervaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen; ook wordt bij reizen naar een endemisch land hervaccinatie aanbevolen (iedere 10 jaar).

Tegen difterie wordt gevaccineerd met een toxoïd. Dit wekt alleen afweer op tegen toxines en biedt geen bescherming tegen niet-toxigene stammen. Hierdoor kunnen de niet-toxigene stammen zich blijven verspreiden, ook onder de gevaccineerde bevolking.

Beste collega’s, met deze uiteenzetting hopen wij een helder beeld te hebben geschetst van infecties met C. diphtheriae, het verschil tussen toxigene en niet-toxigene stammen, de veranderende epidemiologie, de diagnostiek en de behandeling. Gezien de stijging van het aantal gevallen van difterie in Europa, de toenemende reisbewegingen en de dalende vaccinatiegraad, is het van groot belang dat zorgverleners infecties met C. diphtheriae tijdig herkennen om uitbraken en morbiditeit te voorkomen.

Een huisarts dient aan een infectie met C. diphtheriae te denken bij patiënten met een huidinfectie dan wel respiratoire klachten als er sprake is van de genoemde epidemiologische risicofactoren. Bij het vermoeden van respiratoire difterie moet de patiënt zo snel mogelijk antibiotica en difterie-antitoxine toegediend krijgen.