Is furosemide eenmaal daags wel zinvol?

Een 65-jarige vrouw met aanwijzingen voor hartfalen ontwikkelt enkeloedeem. Hiervoor wordt furosemide 20 mg 1 dd voorgeschreven, waarop het oedeem verdwijnt. Na verloop van tijd wordt de furosemide gestaakt omdat er sprake is van hypotensie. Hierna ontwikkelt patiënte opnieuw enkeloedeem en nu ook dyspneu. Na het hervatten van de furosemide in de eerdere dosering verdwijnt zowel het oedeem als de dyspneu. Wat is de gedachte achter dit behandelbeleid?

Furosemide werd in 1962 ontwikkeld en is in Nederland het meest gebruikte diureticum na hydrochloorthiazide; in 2014 waren er 314.910 gebruikers van fuosemide.1 Het Farmacotherapeutisch Kompas adviseert furosemide voor verschillende indicaties waarbij het induceren van een negatieve vochtbalans het belangrijkste behandeldoel is, zoals hartfalen.2 Op dit moment zijn er in Nederland zo’n 142.000 patiënten met hartfalen.3 Voor verschillende indicaties wordt een eenmaaldaagse dosering aanbevolen.

Wij vroegen ons echter af wat de rationale hierachter is, aangezien de werkingsduur van oraal toegediend furosemide slechts 6 h is; dit is eenvoudig te onthouden met een woordspeling van de merknaam Lasix: ‘Las(ts s)ix (hours)’. Op basis van dit gegeven zou een eenmaaldaagse dosering niet effectief moeten zijn. In de uren tot aan de volgende gift heeft het lichaam namelijk ruimschoots de tijd om het effect van furosemide te compenseren door retentie van zout en water. Maar in bovenstaande casus was deze doseerfrequentie wel effectief.

In dit artikel geven wij een overzicht van het werkingsmechanisme en de werkzaamheid van furosemide. Ons doel was te achterhalen of er rationale is achter een eenmaaldaagse dosering. We gaan hiervoor eerst in op de farmacokinetiek en -dynamiek. Daarna belichten wij studies waarin het effect van verschillende doseringsstrategieën van furosemide werd onderzocht. Ook beschrijven we het effect van een natriumbeperking in combinatie met furosemide en de bijwerkingen van dit middel. We sluiten af met praktische adviezen. In de literatuurstudie lieten we kindergeneeskundige literatuur, dierstudies, studies naar langwerkende furosemidepreparaten en studies die alleen betrekking hadden op intraveneus toegediende furosemide buiten beschouwing.

Voor een goede interpretatie van de literatuur is het van belang te onderstrepen dat furosemide werd geïntroduceerd lang voor de invoering van de systematiek van evidencebased geneeskunde voor medicijnen. Dit betekent dat op veel vragen simpelweg geen antwoord te geven is, omdat hier bij de invoering van het medicijn geen onderzoek naar gedaan is. Nadien maakte het massale gebruik in de geneeskunde het moeilijk, zo niet onmogelijk, om deze vragen in een gecontroleerde onderzoeksetting te beantwoorden.

Renale natriumverwerking

Bij een ‘normale’ glomerulaire filtratiesnelheid wordt per dag circa 25.560 mmol natrium gefiltreerd en 25.410 mmol geresorbeerd.4 Als de filtratiesnelheid wijzigt, verandert de reabsorptie in gelijke mate. Natrium wordt vooral geresorbeerd in de proximale tubulus (65-70%) en in het opstijgende been van de lis van Henle (25%). Deze reabsorptie vindt plaats via verschillende actieve en passieve processen. Na het opstijgende been van de lis van Henle vindt ook nog natriumreabsorptie plaats in de distale tubulus, maar in veel mindere mate dan in het laatste deel van de lis van Henle. Deze reabsorptie verloopt in het eerste deel van de distale tubulus via Na-Cl-kanalen en in het laatste deel via aldosterongemedieerde Na-K-uitwisselaars.

Diuretica worden geclassificeerd aan de hand van hun tubulaire aangrijpingspunt (figuur 1). Furosemide is een lisdiureticum dat aangrijpt op de Na-K-2Cl-kanalen in het opstijgende been van de lis van Henle. Andere voorbeelden van lisdiuretica zijn bumetanide en torasemide.

Farmacokinetiek en -dynamiek

Na orale inname wordt furosemide vooral via de maag en dunne darm opgenomen in de circulatie.5 Gelijktijdige inname met voedsel vermindert de biologische beschikbaarheid, die gewoonlijk 45% is.2 Bij hoge doseringen wordt een derde via de feces uitgescheiden. In de circulatie is furosemide voor meer dan 90% gebonden aan eiwitten, vooral aan albumine.5 De maximale spiegel wordt circa 1 h na inname bereikt en de halfwaardetijd is normaliter 0,5-1 h.

Furosemide is een zogenoemd ‘high ceiling’-diureticum met een steile dosis-responscurve (figuur 2). Dit wil zeggen dat furosemide al bij een lage intratubulaire concentratie een sterke stijging van de natriurese en diurese veroorzaakt en dat de top van de dosis-responscurve hoger ligt dan die voor andere klassen diuretica. Furosemide bereikt het tubulaire lumen via actieve secretie en blokkeert de Na-K-2Cl-kanalen in het opstijgende been van de lis van Henle.4 De natriurese die hierdoor ontstaat leidt passief tot verhoogde diurese en daardoor tot verlaging van het extracellulaire volume.

Verschillende pathofysiologische omstandigheden beïnvloeden de hoeveelheid werkzame stof die het tubulaire lumen bereikt en de snelheid waarmee dit gebeurt; dit geldt bijvoorbeeld voor nier-, hart- en leverfalen.2,7 Zo leidt afname van de nierfunctie in combinatie met vertraagde secretie van furosemide in het tubulaire lumen, zoals gebeurt bij ouderen of patiënten met hartfalen, tot een lagere intratubulaire furosemideconcentratie, waardoor een hogere dosering nodig is om de drempelwaarde te behalen (zie figuur 2).7,8

Furosemide heeft niet alleen een diuretisch effect, maar resulteert ook in extrarenale veneuze dilatatie, waarschijnlijk door prostaglandinesynthese.8,9 Ook zou furosemide een serumcalciumverlagend effect hebben. Het wordt dan ook aanbevolen bij patiënten met hypercalciëmie, maar hard bewijs hiervoor ontbreekt.10

Doseringsstrategieën

Eenmaal daags

Er is veel literatuur over de dosering van furosemide, maar het aantal doseringen per dag en het doseringsinterval zijn veel minder goed bestudeerd. De beschikbare studies beschrijven meestal een kleine studiepopulatie, maar leveren over het algemeen consistente resultaten op. In weerwil van de hierboven beschreven farmacokinetiek blijkt een eenmaaldaagse dosering namelijk wel degelijk effectief. Dit is beschreven voor zowel gezonde proefpersonen als patiënten met hartfalen of hypertensie.8,11-18 Bij gezonde proefpersonen nemen de natriurese en diurese toe, waardoor een negatieve vochtbalans ontstaat. Ook bij patiënten met hartfalen nemen de natriurese en diurese toe; daarnaast neemt hun gewicht af. Bij patiënten met hypertensie zorgt een eenmaaldaagse dosering voor verlaging van de bloeddruk. In een recente review werd echter geen effect aangetoond van furosemide 1 dd bij deze laatste patiëntencategorie.16

In verschillende studies bij gezonde proefpersonen komt wel de korte werkingsduur van furosemide naar voren, namelijk in het uitscheidingspatroon van furosemide gedurende een etmaal volgend op de inname van een enkele dosis. De toename in natriurese en diurese is het sterkst in de eerste 12 h na toediening, met een piek in de eerste 6 h; daarna dalen de natriurese en diurese tot onder het aanvangsniveau. Dit komt op het conto van compensatoire mechanismen, die normaliter zorgen voor een nieuw equilibrium (‘steady state’) bij voortgezet diureticagebruik, maar die in situaties met sterke natriumretentie (ernstig hartfalen, nefrotisch syndroom) kunnen leiden tot diureticaresistentie.

Diureticaresistentie

In veel studies werd het 24-uurseffect van verschillende eenmalige giften vergeleken, terwijl furosemide vaak voor chronische indicaties wordt voorgeschreven. Studies met een langere looptijd laten verschillende resultaten zien. Patiënten met hartfalen hebben na een week een significante gewichtsdaling en patiënten met hypertensie hebben na een half jaar een persisterend lagere bloeddruk.8,12

Bij gezonde proefpersonen die 4 dagen furosemide krijgen neemt het diuretische effect echter elke dag af.17 Dit is fysiologisch, omdat het niet mogelijk is om permanent een negatieve natrium- of vochtbalans te hebben. Na enkele dagen ontstaat een nieuw equilibrium. Deze compensatoire reactie wordt getriggerd door de afname van het extracellulaire volume, die leidt tot activatie van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS). Onder invloed van aldosteron wordt vervolgens distaal in de tubulus meer natrium teruggeresorbeerd.

De mate waarin compensatie optreedt is mede afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld. Het RAAS is al actiever bij bijvoorbeeld lever- of hartfalen. Furosemide remt dan weliswaar de Na-K-2Cl-kanalen in het opstijgende been van de lis van Henle, maar het netto-effect daarvan op de natriurese wordt tenietgedaan door de sterke natriumterugresorptie in andere tubulussegmenten, zowel proximaal als distaal. We spreken dan van diureticaresistentie, een belangrijk klinisch probleem bij onder andere hartfalen.7 Bij chronisch gebruik van furosemide kan bovendien het langdurig verhoogde natriumaanbod aan de distale tubulus leiden tot hyperplasie en hypertrofie van epitheel, waardoor de distale reabsorptie en de diureticaresistentie verder toenemen.19

Overige strategieën

Wanneer het gewenste effect van diuretica uitblijft of uitdooft, zijn er meerdere opties. Ten eerste kan de totale dosering verhoogd worden. Hogere doseringen, eenmaal daags gegeven, leiden tot een toegenomen diurese en hogere natriumexcretie.11,12,14,15,20 Deze toenames zijn bij eenmaaldaagse dosering minder groot dan wanneer dezelfde dosering over 2 giften wordt verdeeld.14,20 Het verschil in effect is echter niet groot. Een frequentere dosering is ook de strategie die het Farmacotherapeutisch Kompas aanbeveelt voor de meeste indicaties.2

Een strategie die voor de eerste lijn en in de poliklinische setting niet bruikbaar is, maar die voor klinische toepassingen wel meerwaarde heeft, is continue intraveneuze toediening.21 Soms kan het gebruik van een retardpreparaat worden overwogen, zoals ook bij hartfalen wordt geadviseerd.2

Afhankelijk van de indicatie kan daarnaast een ander diureticum worden toegevoegd aan de behandeling. Bij patiënten met levercirrose is dit bijvoorbeeld een aldosteronantagonist, omdat zij een verhoogde aldosteronactiviteit hebben. Bij diureticaresistentie, die vaak optreedt bij patiënten met hartfalen, kan een thiazidediureticum of kaliumsparend diureticum worden toegevoegd om de sterk toegenomen natriumreabsorptie meer distaal in het nefron tegen te gaan.

Het effect van diuretica wordt versterkt door een natriumbeperkt dieet.22 Dit komt onder andere sterk naar voren in een studie uit 1983.23 Gezonde proefpersonen die geen speciaal dieet volgden en furosemide 1 dd namen hadden een neutrale natriumbalans, terwijl deze balans ruim negatief werd bij een natriumbeperkt dieet. Anders gezegd: bij een hoge zoutinname leidt de kortdurende natriurese door furosemide niet tot een netto-effect op de natriumbalans, door natriumretentie in het resterende deel van het etmaal. Hoewel de behandeling met diuretica vaak geïntensiveerd moet worden bij patiënten met hartfalen, is het soms mogelijk deze behandeling af te bouwen. Meerdere studies laten zien dat het verlagen van de dagelijkse doses furosemide of zelfs het staken ervan bij veel patiënten met hartfalen niet leidt tot toename van hun gewicht, klachten of beide.18,24

Bijwerkingen

Wellicht heeft het optreden van bijwerkingen geleid tot het eenmaal daags voorschrijven van furosemide. Wij konden echter geen studies vinden waarin de invloed van de doseringsfrequentie op het optreden van bijwerkingen werd onderzocht. In de meeste studies was het aantal bijwerkingen gering, met als voornaamste probleem duizeligheid. Hypokaliëmie komt weinig voor, maar het risico hierop neemt wel toe wanneer een thiazide wordt toegevoegd aan behandeling met furosemide. Uit de overige studies blijkt dat het aantal bijwerkingen en de ernst hiervan toenemen met de hoogte van de dosering. Bovendien ligt de top van de dosis-responscurve voor bijwerkingen hoger dan die voor effectiviteit: voor de doses in dit gebied nemen dus bij het verder ophogen alleen de bijwerkingen toe.

Bij patiënten met hartfalen werd per verdubbeling van de furosemidedosering een hazardratio op overlijden van 1,1 gevonden; vanaf doseringen van meer dan 300 mg furosemide per dag was er een duidelijke toename in mortaliteit.24 In een studie met furosemidedoseringen van 250-500 mg per dag werd een 3 maal hogere incidentie van heropname en mortaliteit gevonden bij patiënten met een strikt natriumbeperkt dieet en een strenge vochtbeperking.25

Adviezen voor de praktijk

Afhankelijk van de gewenste effectgrootte kan begonnen worden met een eenmaaldaagse dosering. Als in eerste instantie al een groter effect wordt nagestreefd, of als het effect uitblijft of afneemt, is het advies de dosering te verhogen of te verdelen over 2 giften. Gezien de piekdiurese binnen 6 h na inname is het advies om bij meerdere giften per dag de laatste dosis niet vlak voor het slapengaan in te nemen.

Afhankelijk van de indicatie kan daarnaast een ander diureticum worden toegevoegd. Hierbij is goede monitoring van serumelektrolyten van belang.

Ook is het belangrijk patiënten die furosemide gebruiken te motiveren tot het volgen van een natriumbeperkt dieet.

Bij een langer bestaande stabiele situatie kan overwogen worden de dosering te verlagen of de behandeling op proef te staken. Dit laatste is relevant omdat – op basis van het aantal gebruikers van furosemide (circa 315.000) en het aantal patiënten met hartfalen (142.000) – het vermoeden bestaat dat een aanzienlijk aantal gebruikers geen echte indicatie heeft voor furosemide, maar dit middel krijgt voor bijvoorbeeld ‘dikke enkels’, al dan niet op basis van geïsoleerde veneuze insufficiëntie.

Hoge doseringen moeten alleen op strikte indicatie worden voorgeschreven met goede monitoring van het effect en de bijwerkingen. Bij deze patiënten is het mogelijk veiliger om te streven naar matige zoutbeperking (5-6 g zout/dag) in plaats van een strenge zoutbeperking.

Conclusie

Hoewel de korte werkingsduur van furosemide anders doet vermoeden, is een eenmaaldaagse dosering doorgaans wel degelijk effectief. Deze discrepantie kan niet helemaal worden verklaard. Wel is in de schaarse een-op-eenvergelijkingen een tweemaaldaagse dosering effectiever. De dosering en frequentie die nodig zijn om het beoogde effect te bereiken kunnen per patiënt verschillen, omdat furosemide pas effectief is vanaf een intratubulaire drempelwaarde (zie figuur 2). De dosering die hiervoor nodig is hangt af van onderliggende aandoeningen en interindividuele verschillen. Situaties waarin furosemide 1 dd niet leidt tot natriurese, worden doorgaans a priori gekenmerkt door sterke natriumretentie, zoals ernstig hart- of leverfalen.

De studies naar het doseringsinterval van furosemide die tot nu toe gepubliceerd zijn, werden uitgevoerd bij kleine populaties en meestal bij gezonde proefpersonen. Het grote aantal patiënten dat furosemide gebruikt rechtvaardigt echter gedegen onderzoek met als doel het bereiken van een maximaal effect met een minimum aan bijwerkingen. Dergelijk onderzoek moet uitgevoerd worden bij de eindgebruiker, dus binnen de verschillende patiëntencategorieën. Dit is van belang omdat het netto-effect op de zoutbalans mede wordt bepaald door de activatiegraad van de ziektegerelateerde zoutretinerende mechanismen.