Falende diuretica bij ernstig chronisch hartfalen

Zie ook de artikelen op bl. 1475 en 1480.

Dames en Heren,

Bij de behandeling van chronisch hartfalen neemt het gebruik van diuretica een belangrijke plaats in. Chronische overhydratie bepaalt het klinische beeld in grote mate en draagt bovendien bij aan de versnelde progressie van het ziektebeeld. Correctie van de hydratietoestand is dan ook van essentieel belang voor de symptoombestrijding en de levensverwachting van de patiënt. Normaliter is een drietal maatregelen nodig om de hoeveelheid overtollig vocht terug te brengen: beperking van zoutinname, behandeling met diuretica en vermijding van overmatige lichamelijke inspanning (lichamelijke inspanning leidt tot een sterkere doorbloeding van de spieren en daardoor tot verminderde glomerulaire filtratie, met als gevolg natriumretentie). Wanneer deze maatregelen onvoldoende effect sorteren, kan er diureticaresistentie bestaan. Men spreekt van diureticaresistentie, wanneer ondanks een natriumbeperkt dieet en de gebruikelijke doseringen van een lisdiureticum (furosemide dagdosis

Aan de hand van de ziektegeschiedenissen van 3 patiënten wordt in dit artikel nader ingegaan op de oorzaken en de behandeling van vochtretentie bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen.

Patiënt A, een man van 29 jaar, bekend wegens een ernstige alcoholische cardiomyopathie, wordt opgenomen in verband met ernstige dyspnoe en toename van oedeem. Een recente evaluatie van zijn cardiale toestand ter beoordeling van de indicatie voor een harttransplantatie laat zien dat er een zeer slecht functionerend linker ventrikel bestaat (ejectiefractie 16, einddiastolische diameter 75 mm). De thuismedicatie bestaat onder andere uit furosemide 500 mg 2 dd, amiloride 5 mg 2 dd, enalapril 20 mg 1 dd en digoxine 0,25 mg 1 dd. De dieetregels betreffen zout- en vochtbeperking (80 mmol natrium, 1500 ml vocht per etmaal). Desondanks is het gewicht in de afgelopen weken met 6 kg toegenomen en de inspanningstolerantie in belangrijke mate verminderd. De bloeddruk is 10070 mmHg, de hartfrequentie 84 slagen per min. De centraal-veneuze druk bedraagt R-1 cmH₂O. Bij auscultatie wordt over het hart een galopritme gehoord en over de basale longvelden fijnblazige, vochtige ronchi. De lever is 1 vinger breed palpabel onder de ribbenboog. Patiënt heeft beiderzijds pretibiaal ‘pitting’-oedeem.

Op grond van deze bevindingen wordt de diagnose ‘gedecompenseerd chronisch hartfalen’ gesteld en wordt furosemide toegediend per continu intraveneus infuus (1000 mg per 24 h). Hoewel de 24-uursurineporties gedurende de eerste 3 dagen steeds groter zijn dan 4500 ml en gemiddeld 210 mmol natrium bevatten, daalt het gewicht slechts 1 kg en blijven de tekenen van overhydratie onveranderd aanwezig. Hierop rijst de verdenking van dieetontrouw. Nadat de patiënt in een gesprek opnieuw gewezen wordt op het belang van de dieetmaatregelen, daalt het gewicht in de daaropvolgende dagen 5 kg en de dyspnoe vermindert. Furosemide kan vervolgens weer oraal toegediend worden (1000 mg per dag). Zes maanden later ondergaat patiënt een harttransplantatie. In de tussenliggende periode is eenmaal een opname noodzakelijk in verband met een decompensatie van het hartfalen.

Patiënt B, een man van 78 jaar, wordt opgenomen in verband met progressieve dyspnoe. Hij is uitvoerig bekend wegens ernstig chronisch hartfalen ten gevolge van idiopathische cardiomyopathie met ventrikeldilatatie. In verband hiermee wordt hij poliklinisch behandeld met digoxine 0,125 mg 1 dd en furosemide 40 mg 2 dd. Gebruik van een angiotensine-‘converting’-enzym (ACE)-remmer werd in een eerdere fase gestaakt vanwege een nadelig effect op de nierfunctie. Wegens orthopnoe en toename van het gewicht werd reeds poliklinisch de dosering van furosemide verdubbeld. Bij opname is het lichaamsgewicht 93 kg, hetgeen 15 kg meer is dan 6 maanden tevoren. De bloeddruk is 13585 mmHg en de hartfrequentie, irregulair, 76 slagen per min. De centraal-veneuze druk bedraagt R3 cmH₂O. Bij auscultatie is over het hart een derde toon hoorbaar en over de ondervelden van de longen zijn fijnblazige, vochtige ronchi hoorbaar. Zowel op sacraal als pretibiaal niveau bevindt zich een grote hoeveelheid pitting-oedeem.

Gedurende de eerste 3 dagen wordt patiënt behandeld met oplopende doseringen furosemide in de vorm van intraveneuze bolusinjecties. Toediening van furosemide 250 mg 2 dd i.v. leidt niet tot een toename van de diurese en de natriurese. Derhalve wordt op de 4e dag na opname furosemide toegediend per continue intraveneuze infusie (500 mg per 24 h). Met dit regime wordt een gewichtsdaling van 14 kg in een tijdsbestek van 10 dagen bewerkstelligd. In deze periode neemt vooral de orthopnoe af. Na correctie van de hydratietoestand wordt van continue infusie van furosemide overgegaan op orale toediening, 500 mg 1 dd. Hiermee blijft een adequate vochttoestand gehandhaafd en kan patiënt overgeplaatst worden naar een verpleegtehuis. In het daaropvolgende jaar treedt er geen decompensatie van het chronisch hartfalen op.

Patiënt C, een 69-jarige man, sedert 3 jaar bekend wegens chronisch hartfalen na een doorgemaakt anteroseptaal myocardinfarct, wordt opgenomen in verband met ernstige dyspnoe. Door deze klacht is hij sinds 1 week volledig geïmmobiliseerd en slaapt hij 's nachts in een stoel. Vier weken tevoren kon hij zich nog zelfstandig voortbewegen in zijn gelijkvloerse woning, maar geleidelijk werd zijn actieradius kleiner. In de afgelopen 3 jaar is de dosering van furosemide stapsgewijs verhoogd tot 500 mg 2 dd p.o. Bovendien gebruikt hij spironolacton (100 mg 1 dd) en captopril (6,25 mg 3 dd). Van verhoging van de captoprildosering werd eerder afgezien in verband met symptomatische hypotensie. Bij lichamelijk onderzoek is patiënt duidelijk gedecompenseerd (de centraal-veneuze druk bedraagt R1 cmH₂O, er is gedempte percussie van de basale longvelden, de lever is 4 vingers breed palpabel onder de rechter ribbenboog, op sacraal en vooral pretibiaal niveau bestaat er pittingoedeem). De serumcreatinineconcentratie is in de afgelopen 3 maanden gestegen van 104 naar 155 µmoll (creatinineklaring 24 mlmin).

De behandeling van het gedecompenseerd hartfalen is bij deze patiënt als volgt: het 80 mmol natriumbeperkte en 1500 ml vochtbeperkte dieet wordt gecontinueerd en de furosemidetoediening vindt plaats per continu intraveneus infuus (1000 mg per 24 h). Tevens wordt extra zuurstof toegediend. Hiermee vermindert de dyspnoe in rust. Wegens onvoldoende vermindering van het oedeem wordt na 3 dagen de dosis furosemide verdubbeld, hetgeen echter ook onvoldoende resultaat heeft. Derhalve wordt 50 mg hydrochloorthiazide toegevoegd aan de medicatie, waarna het gewicht in de loop van 8 dagen afneemt met 6 kg. In deze periode daalt de creatinineklaring tot 19 mlmin. Na correctie van de hydratietoestand wordt de toediening van hydrochloorthiazide gestaakt en wordt furosemide oraal toegediend (1000 mg 2 dd). Hoewel de dyspnoe aanzienlijk verbetert, is lichamelijke activiteit slechts in zeer beperkte mate mogelijk (actieradius circa 5 m). De mantelzorg rond de patiënt wordt uitgebreid, waarna hij naar huis terugkeert. Drie weken later overlijdt hij thuis, waarschijnlijk ten gevolge van een ritmestoornis.

Hartfalen berust op een pompfunctiestoornis van het hart.1 Hiervoor kunnen vele oorzaken zijn. Zowel intra-als extracardiaal worden compensatiemechanismen in gang gezet om de pompfunctie zo lang mogelijk in stand te houden. Afhankelijk van de ernst van de hartpompdisfunctie zullen deze compensatiemechanismen na korte of lange tijd tekortschieten en wordt het hartfalen manifest: een verminderde inspanningstolerantie en het ontstaan van oedeem zijn de belangrijkste kenmerken.2

Herstel van de pompfunctie is slechts bij een selecte groep patiënten mogelijk (bijvoorbeeld door behandeling van ritmestoornissen, klepafwijkingen, hypertensie, anemie, schildklierdisfunctie, vitamine-B₁-deficiëntie). Derhalve streeft men bij de behandeling van het merendeel van de patiënten twee belangrijke doelen na: voorkomen van progressie van de ziekte en symptoomverlichting. De middelen die daartoe ter beschikking staan, zijn leefregels in de vorm van een zoutbeperkt dieet (80 mmol natriumdag), beperking van lichamelijke inspanning (rust in de gedecompenseerde fase, gedoseerde inspanning in geval van gecompenseerd hartfalen) en een arsenaal aan geneesmiddelen bestaande uit diuretica, ACE-remmers, digitalis, vaatverwijders, antiarrhythmica en inotropica.3

Met behulp van conventionele doseringen lisdiuretica (furosemide of bumetanide) lukt het om bij het merendeel der patiënten de hydratietoestand te corrigeren. Wanneer er echter progressie van het ziektebeeld ontstaat, kan de natriuretische respons op het lisdiureticum afnemen en kan er opnieuw oedeemvorming optreden. Alvorens men van diureticaresistentie kan spreken, dienen dieet- en therapieontrouw, een frequente oorzaak van het falen van diuretische therapie, uitgesloten te worden. Voor een succesvolle behandeling met diuretica is een natriumbeperkt dieet van essentieel belang. Illustratief hiervoor is patiënt A. Hoewel het diureticum een toename van de natriumexcretie bewerkstelligt, vindt door activering van natriumretinerende mechanismen natriumretentie plaats zodra het diureticum geklaard en dus niet meer werkzaam is. Dit fenomeen wordt postdiuretische natriumretentie genoemd en kan bij een ongelimiteerde natriuminname de natriuretische effecten van een diureticum volledig tenietdoen.45 De oorzaken van diureticaresistentie zijn opgesomd in tabel 1.

Farmacokinetische oorzaken

De lisdiuretica worden vanuit de circulatie uitgescheiden in de urine met behulp van de organische zuurpomp in de proximale tubulus. Het aangrijpingspunt van de lisdiuretica bevindt zich in het opstijgende been van de lis van Henle. Onder fysiologische omstandigheden wordt in dit deel van het nefron 25 van de gefiltreerde hoeveelheid natrium teruggeresorbeerd. Lisdiuretica kunnen de natriumreabsorptie in dit segment volledig blokkeren.

Diureticaresistentie bij patiënten met gedecompenseerd hartfalen kan berusten op een vertraagde (maar niet verminderde) intestinale absorptie, hetgeen kan resulteren in subtherapeutische concentraties ter plaatse van het aangrijpingspunt in de lis van Henle.7 Essentieel voor het bereiken van adequate concentraties van het lisdiureticum in de lis van Henle is een goede uitscheiding in de urine. Competitieve remming van deze uitscheiding door endogene (bij nierinsufficiëntie of bij jicht) of exogene zuren (comedicatie in de vorm van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of probenecide) kan leiden tot het ontstaan van diureticaresistentie. In dit kader is het van belang dat ernstigere vormen van chronisch hartfalen frequent gepaard gaan met nierinsufficiëntie. Niet alleen de absolute hoeveelheid, maar ook het tijdsbestek waarin het lisdiureticum in de tubulus wordt uitgescheiden, is bepalend voor het diuretische effect.8 Dit verklaart waarom verdeling van de dosis over meerdere giften, of – nog beter – waarom dosering per continu intraveneus infuus superieur is aan een equivalente intraveneuze bolusinjectie wat betreft het natriuretische effect (patiënt B).89

Farmacodynamische oorzaken

Bij patiënten met chronisch hartfalen is de gevoeligheid van de lis van Henle voor het blokkerende effect van de lisdiuretica afgenomen, met andere woorden, er zijn tubulair hogere concentraties van het lisdiureticum nodig om eenzelfde blokkade van de natriumreabsorptie in de lis van Henle te bewerkstelligen.10 Bij patiënten met ernstig hartfalen bestaat er bovendien hypoperfusie van de nier. Dit leidt tot een toename van de natriumreabsorptie in de proximale tubulus, waardoor het belang van de lis van Henle voor de natriumreabsorptie afneemt en daarmee ook de effectiviteit van de lisdiuretica. Tenslotte treedt tijdens chronisch gebruik van lisdiuretica adaptatie op in de distale tubulus. Door blokkade van de natriumreabsorptie in de lis van Henle door het lisdiureticum neemt het natriumaanbod voor de distale tubulus sterk toe, hetgeen resulteert in een toename van het natriumreabsorberend vermogen van dit laatste nefronsegment.11 Het gevolg hiervan is dat ondanks blokkade van de natriumreabsorptie in de lis van Henle de netto-natriumexcretie beperkt blijft.

Genoemde mechanismen kunnen leiden tot het ontstaan van diureticaresistentie bij chronisch hartfalen. Zoals weergegeven in tabel 2 dient bij iedere patiënt afzonderlijk beoordeeld te worden welke factoren een rol spelen bij het ontstaan van de diureticaresistentie. Het gebruik van hoge doseringen furosemide (250-4000 mgdag), verdeeld over 2 of 3 dagdoses, is in het algemeen een effectieve en veilige behandeling van ernstig gedecompenseerd hartfalen.12 Met name bij patiënten met zowel ernstig chronisch hartfalen als nierinsufficiëntie is het gebruik van hoge doseringen lisdiureticum noodzakelijk voor het bereiken van de gewenste natriuretische respons. Indien oraal toegediende hoge doseringen furosemide of bumetanide niet het gewenste effect geven, kan een verbetering van de natriuretische respons bereikt worden door intraveneuze toediening van het lisdiureticum, bij voorkeur per continu intraveneus infuus.89 Hypokaliëmie en ototoxische verschijnselen vormen de belangrijkste bijwerkingen van deze behandeling, waarbij hypokaliëmie in het algemeen mild is en de ototoxische verschijnselen vrijwel altijd reversibel zijn. Men dient vooral alert te zijn op het optreden van ototoxische verschijnselen wanneer hoge doseringen lisdiureticum toegediend worden als bolusinjectie bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.

Naast het gebruik van hoge doses furosemide is het ook mogelijk om diureticaresistentie te bestrijden door combinatie van een lisdiureticum met een thiazidederivaat, aangrijpend in de distale tubulus.11 Bij gebruik van deze combinatietherapie kunnen ernstige elektrolytstoornissen optreden, in het bijzonder hypokaliëmie. Hoewel thiaziden als monotherapie bij ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 1314

Bij de behandeling van chronisch hartfalen nemen de ACE-remmers een prominente plaats in. Waar mogelijk dient de behandeling met diuretica dan ook gecombineerd te worden met de toediening van ACE-remmers.3 In het uiterste geval valt het echter te overwegen om de toediening van ACE-remmers (tijdelijk) te staken, teneinde de glomerulaire filtratiefractie te vergroten en daarmee de effectiviteit van de de diuretische behandeling te verbeteren.

Behalve door genoemde behandelingsmogelijkheden met diuretica kan diureticaresistentie bij chronisch hartfalen doorbroken worden door het hartminuutvolume te verbeteren met behulp van tijdelijke behandeling met inotropica.

Het gebruik van extracorporele technieken (hemofiltratie, hemodialyse, continue peritoneale dialyse) ter vermindering van het oedeem leidt incidenteel tot herstel van de diuretische respons.1617

Dames en Heren, in de afgelopen twee decennia is door een verbeterde behandeling de overleving bij een aantal cardiologische ziektebeelden aanzienlijk toegenomen. Een negatieve uitzondering hierop vormt chronisch hartfalen. Naar verwachting zal de incidentie van chronisch hartfalen in het komende decennium toenemen. Aangezien voor dit ziektebeeld geen afdoende behandeling bestaat en progressie slechts vertraagd kan worden, zal het aantal patiënten met ernstig chronisch hartfalen toenemen. Diureticaresistentie kan de behandeling van deze patiënten ernstig bemoeilijken. Inzicht in de pathofysiologie en de kennis van de mogelijkheden om diureticaresistentie te doorbreken, is dan ook van groot belang. Zorgvuldige controle en, indien nodig, adequate correctie van de hydratietoestand van de patiënt met chronisch hartfalen kunnen niet alleen bijdragen aan de levensverwachting, maar zeker ook aan de kwaliteit van leven.