Wat is groeihormoondeficiëntie en wie heeft groeihormoon nodig?

Kort geleden is in dit tijdschrift ingegaan op de nieuwe gang van zaken bij de verstrekking van groeihormoon (GH), nu het hormoon, in principe ongelimiteerd, industrieel kan worden vervaardigd.1 In aanvulling hierop worden in dit artikel de huidige opvattingen omtrent ‘groeihormoondeficiëntie’ besproken en de implicaties daarvan voor de criteria waarop al dan niet tot behandeling met groeihormoonpreparaten wordt besloten.

Wat is groeihormoondeficiËntie?

GH-deficiëntie betekent letterlijk een verlaagde secretie van GH en dit zou daarom theoretisch alleen te diagnostiseren zijn als de GH-secretie gedurende 24 uur zou worden onderzocht.2 Eén bepaling heeft geen diagnostische betekenis, want de GH-secretie verloopt in 6 à 8 pulsen per etmaal. Het spreekt vanzelf dat het meten van de 24-uurssecretie, waarvoor 72 GH-metingen om de 20 minuten noodzakelijk zijn, om praktische en financiële redenen vrijwel onmogelijk is. Daarom zijn voor klinisch gebruik diverse eenvoudiger testmethoden ontwikkeld.

De meest gebruikelijke manier om het vermogen van de hypofyse tot GH-secretie te onderzoeken, is het uitvoeren van een GH-provocatietest, waarbij het GH-gehalte in het plasma wordt bepaald na het toedienen van een fysiologische of farmacologische prikkel. De meest fysiologische test is de (in)slaaptest, waarbij GH gemeten wordt tijdens de eerste uren van de slaap, een periode waarin gewoonlijk een hoge GH-piek optreedt. Er zijn aanwijzingen dat deze test een redelijke maat is voor de totale GH-secretie in 24 uur. Een andere fysiologische test die vaak wordt gebruikt is de inspanningstest, waarbij het GH-gehalte tijdens en vlak na een flinke lichamelijke inspanning wordt bepaald. Van de farmacologische tests wordt de belastingstest met arginine veel gebruikt, maar ook clonidine, L-Dopapropranolol, glucagon en insuline worden voor dit doel aangewend.3

Voor het stellen van de diagnose GH-deficiëntie is echter meer nodig dan het bepalen van de hoogste spiegel tijdens een provocatietest: als een nog belangrijker kenmerk wordt de mate van groeivertraging beschouwd. De ‘klassieke’ GH-deficiëntie in klinische zin wordt gekenmerkt door een trage groeisnelheid, die meestal geresulteerd heeft in een ernstige lengtegroeiachterstand, en lage GH-spiegels in het plasma bij ten minste 2 provocatietests. Bij dergelijke patiënten wordt ook vrijwel altijd een sterke achterstand van de skeletleeftijd gevonden. Daarnaast zijn er klinische kenmerken, zoals normale lichaamsverhoudingen, versterkte vetafzetting subcutaan, hoge stem en prominerend voorhoofd.

In extreme gevallen, zoals bij de patiënt van wie de groeicurve is getoond in figuur 1, zal er weinig twijfel bestaan aan de diagnose: de groeisnelheid is ver beneden normaal voor de leeftijd en alle GH-spiegels tijdens provocatietests zijn onder de detectiegrens. In het merendeel van de gevallen is het beeld echter niet zo duidelijk. De hoogste gevonden GH-spiegel werd aanvankelijk volgens scherpe grenzen beoordeeld. Daarbij werd onderscheiden tussen een ernstige GH-deficiëntie (vaak ten onrechte ‘totaal’ genoemd), waarbij de maximale GH-spiegel beneden 7 of 8 mEl blijft, en een matige (‘partiële’ of ‘intermediaire’) GH-deficiëntie, waarbij de hoogste GH-spiegel tussen 8 en 15 of 20 mEl ligt.4 Later werd de definitie van partiële GH-deficiëntie wat ruimer omschreven als een wisselende combinatie van matige vertraging van de lengtegroei en verlaagde GH-spiegels.5 Inmiddels is echter duidelijk geworden dat er geen scherpe grenzen te trekken zijn, noch voor de hoogste GH-spiegel tijdens een provocatietest, noch voor de groeisnelheid.67 Verder is duidelijk geworden dat er traag groeiende kinderen zijn bij wie normale GH-pieken worden gevonden tijdens provocatietests, maar bij wie de totale GH-secretie in 24 uur verlaagd is. Dit beeld wordt door sommige onderzoekers neurosecretoire dysfunctie genoemd.8 Voorbeelden van dergelijke 24-uursprofielen zijn weergegeven in figuur 2.

Zelfs indien de 24-uurssecretie wordt gemeten, blijkt er geen duidelijke afgrenzing van GH-deficiëntie mogelijk te zijn: kinderen die klein zijn voor hun leeftijd maar wel normale GH-pieken tijdens provocatietests hebben, tonen een lagere GH-secretie dan kinderen die groot zijn voor hun leeftijd, en deze GH-secretie toont weer een overlapping met de GH-secretie die wordt gemeten bij kinderen met een ‘klassieke’ GH-deficiëntie of neurosecretoire dysfunctie.8-10 Er zijn wel aanwijzingen dat de groeisnelheid (uitgedrukt als standaarddeviatie-score) samenhangt met de GH-secretie in 24 uur.11

Is de groei abnormaal?

In deze situatie waarbij objectieve grenzen ontbreken, kunnen niet meer dan algemene richtlijnen gegeven worden voor het praktische handelen indien een patiënt zich aandient wegens groeiachterstand. Hierbij kunnen verschillende stappen worden onderscheiden.

– Ten eerste moet men zich ervan vergewissen hoe de lengte zich verhoudt tot de Nederlandse referentiecurven12 en tot de lengte van de ouders. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van de berekening van de genetisch verwachte lengte (‘target height’) op basis van de lengten van beide ouders. Met target height wordt de lengte bedoeld die te verwachten is op grond van de lengten van vader en moeder. De target height in centimeters voor een jongen is:

(lengte vader lengte moeder 12)2 3

en die voor een meisje:

(lengte vader lengte moeder – 12)2 3.

De toegevoegde constante 3 is afkomstig van de verwachte seculaire verschuiving.13 De verwachte spreiding rond de target height is 8 cm.

– In de tweede plaats moet men de lengtegroei grafisch in kaart brengen met behulp van alle beschikbare gegevens. Voor de eerste 5 levensjaren zijn deze in het algemeen vermeld op de kaarten of boekjes van de consultatiebureaus voor zuigelingen en kleuters, en voor de volgende jaren zijn deze gegevens op te vragen bij de schoolartsendienst. Indien de lengtegroei parallel is aan de percentiellijnen en binnen de verwachte spreiding voor de ouderlengte is een groeistoornis onwaarschijnlijk en kan de patiënt worden gerustgesteld.

DifferentiËle diagnostiek

Indien de lengte abnormaal is voor de verwachting op basis van de lengten der ouders en (of) als de lengtecurve afbuigt, is nader onderzoek gewenst. Door middel van een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek, het bepalen van de skeletleeftijd en laboratoriumonderzoek naar diverse oorzaken van groeiachterstand zullen de differentieel-diagnostische mogelijkheden worden onderzocht. Hierbij moet met name worden gedacht aan de mogelijkheid van coeliakie, waarvan in sommige gevallen groeivertraging het enige symptoom kan zijn.14 Ook moet onderzoek worden verricht naar colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, nierziekten en ijzergebrekanemie. Bij meisjes moet onderzoek worden gedaan naar het syndroom van Turner door middel van chromosomenonderzoek. Indien er geen aanwijzingen zijn voor organische oorzaken van de groeiachterstand, zal de mogelijkheid van GH-deficiëntie moeten worden onderzocht. Een eenvoudig uit te voeren test bij kinderen ouder dan 6 jaar is de inspanningstest. Hierbij wordt de GH-spiegel in het plasma gemeten tijdens en na 20 of 30 minuten flinke inspanning op een fiets-ergometer. Bij een lage waarde (15

Als de groeisnelheid duidelijk verlaagd is (waarbij meestal het 25e percentiel van de Engelse groeisnelheidscurven16 als grens wordt genomen omdat Nederlandse waarden ontbreken) en alle GH-waarden tijdens ten minste 2 tests lager dan 20 mEl zijn, kan de diagnose GH-deficiëntie gesteld worden, mits de andere differentieel-diagnostische mogelijkheden zijn uitgesloten. Het is bekend dat vooral bij coeliakie, hypothyreoïdie en psychosociale verwaarlozing lage GH-spiegels worden gevonden. Bij deze ziekten leidt adequate causale therapie tot inhaalgroei (GH-toediening is daarbij onwerkzaam). In geval van discrepantie tussen de biochemische bevindingen en de groeicurve dient het onderzoek te worden uitgebreid.

Na het aantonen van een GH-deficiëntie is het van belang om de andere hypofysaire functies te onderzoeken. Niet zelden zijn wisselende combinaties van GH-deficiëntie met TSH-, ACTH- en gonadotrope deficiënties aanwezig, soms vergezeld gaande van diabetes insipidus.

De behandeling met groeihormoonpreparaten

Tot dusver is de mogelijkheid tot behandelen met groeihormoon beperkt geweest door de schaarste eraan. Er is echter wel kennis verzameld over de effectiviteit van diverse behandelingsschema's. Voor details hieromtrent wordt verwezen naar een recent onderzoek,7 maar op deze plaats kan worden gesteld dat een dagelijkse subcutane injectie de voorkeur lijkt te verdienen. De dosering die tot plasmaspiegels leidt die het normale GH-profiel in het bloed het beste benaderen, is ongeveer 2 IEm² lichaamsoppervlak per dag, subcutaan toegediend in de vroege avonduren.17 Voor de praktijk kan een dosis van 12 IEm² lichaamsoppervlak per week, verdeeld over 6 of 7 giften, als een adequate substitutiebehandeling worden beschouwd. Deze dosis wordt tegenwoordig gebruikt in de meeste landen. Hierbij dient men zich wel te realiseren dat de resultaten van dergelijke doseringsschema's op langere termijn nog niet beschikbaar zijn.

Over de keuze van het preparaat kunnen nog geen duidelijke uitspraken worden gedaan. Methionine-GH is het biosynthetisch geproduceerde GH-preparaat dat het eerst beschikbaar kwam. Zoals de naam al aangeeft, gaat het om een GH-molecuul waaraan een extra eindstandig methioninemolecuul is toegevoegd. Met dit preparaat is inmiddels veel ervaring opgedaan in Europa en de Verenigde Staten.18 De resultaten in termen van groeiversnelling zijn uitstekend en volledig vergelijkbaar met die van hypofysair GH, maar in wisselende percentages van de patiënten worden anti-GH-lichamen gevonden. Hoewel deze antilichamen vrijwel nooit de groeisnelheid lijken te beïnvloeden, wordt het optreden ervan uiteraard toch als een bezwaar beschouwd. Methionine-GH is inmiddels ook in Nederland geregistreerd en kan worden voorgeschreven door kinderartsen en internisten bij kinderen met een bewezen hypofysaire insufficiëntie.

In het afgelopen jaar zijn enige biosynthetische GH-preparaten beschikbaar gekomen zonder het extra eindstandige methionine, die voorlopig nog uitsluitend in klinische proefopstellingen worden onderzocht. Ten tijde van het schrijven van dit artikel zijn twee van deze preparaten aangemeld ter registratie. Er zijn aanwijzingen dat met dergelijke preparaten minder antilichamen worden gevormd.

Wie heeft groeihormoonbehandeling nodig?

Zoals is beschreven, kunnen geen scherpe grenzen worden aangegeven waarbij de diagnose GH-deficiëntie al of niet kan worden gesteld. Daarnaast zijn er de laatste jaren veel gegevens beschikbaar gekomen over korte-termijnresultaten van GH-behandeling bij kinderen die niet voldeden aan de klassieke criteria van GH-deficiëntie. Het is dan ook niet te verwonderen dat in de laatste jaren een groot aantal commentaren over dit onderwerp is geschreven, waarin gewoonlijk wordt aangedrongen op een grote terughoudendheid om kinderen te behandelen als zij groeiachterstand hebben zonder klassieke GH-deficiëntie. 19-24

Het beleid van de leden van de Nederlandse Groeistichting en de Sectie Endocrinologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is altijd geweest om patiënten die voldoen aan alle klassieke klinische, auxologische (groei-) en biochemische criteria van GH-deficiëntie in aanmerking te laten komen voor toediening van groeihormoon. Daarnaast worden nu patiënten met een langzame groeisnelheid maar met GH-spiegels boven de (arbitraire) grens van 20 mEl opgenomen in een aantal landelijke multi-centre-onderzoeken, waarbij GH-behandeling wordt voorafgegaan door een uitvoerig diagnostisch onderzoek, met name van de GH-secretie in 24 uur. In het najaar van 1987 zullen de resultaten van het eerste onderzoek beschikbaar zijn. Het uitgangspunt is dat het hier om een experimentele behandeling gaat en dat het niet is te voorspellen of de uiteindelijke lengte hiermee wordt vergroot.

Een speciale plaats neemt hierbij in de groep meisjes met het syndroom van Turner. Zij hebben als onderdeel van het syndroom een ernstige groeiachterstand en er zijn nu duidelijke aanwijzingen dat GH-behandeling bij hen de gemiddelde groeisnelheid verbetert. Over de resultaten op de uiteindelijke lengte is nog niets bekend. Ook in Nederland zijn inmiddels twee multi-centre-studies bij deze groep meisjes aangevangen, waarin onder andere naar de optimale dosis wordt gezocht.

In de praktijk blijkt het aantal kinderen met ernstige groeiachterstand en een vertraagde groeisnelheid met ‘normale’ GH-spiegels tijdens provocatietests niet zo hoog te zijn als vaak wordt gevreesd. De gezamenlijke kinderendocrinologische centra konden eind 1985 niet meer dan 30 van dergelijke kinderen opgeven die voldoende gemotiveerd waren voor behandeling. Over deze behandeling dient ook niet te licht te worden gedacht. Een dagelijkse subcutane injectie tot aan het einde van de groeiperiode is geen kleinigheid, zeker indien grote onzekerheid over het effect op de uiteindelijke lengte en onzekerheid over eventuele bijwerkingen bestaan. Meisjes met het syndroom van Turner zijn in het algemeen wel sterk gemotiveerd voor behandeling, waarschijnlijk omdat hun eindlengte gemiddeld beduidend lager ligt dan de referentiegegevens.

Conclusie

Het moge duidelijk zijn dat de beslissing tot behandeling met groeihormoon slechts na zorgvuldige afweging dient te worden genomen. Zoals eerder uiteengezet,1 is er een aantal argumenten om de behandeling met groeihormoon bij groeiachterstand te concentreren in de kinderendocrinologische centra en, ten aanzien van indicaties bij volwassenen, in enkele gespecialiseerde endocrinologische groepen binnen de Inwendige Geneeskunde. Een dergelijke concentratie schept de beste voorwaarden voor een zorgvuldige patiëntenselectie en goede behandeling.