Vraagtekens bij de effectiviteit en de veiligheid van geactiveerd drotrecogine alfa (geactiveerd proteïne C) in de behandeling van ernstige sepsis

Amsterdam, maart 2006,

Aan de hand van een kritische analyse van de literatuur plaatst collega Bartelink vraagtekens bij de effectiviteit en de veiligheid van geactiveerd proteïne C (APC) bij de behandeling van patiënten met ernstige sepsis (2006:352-4). Een belangrijk argument dat hij hanteert, zijn de recente resultaten van de ADDRESS-studie.1 Bij deze studie werden patiënten met ernstige sepsis geïncludeerd met een (relatief) laag risico op overlijden. Ofschoon dit een wat moeilijk te definiëren populatie is, werden patiënten die volgens de criteria van de PROWESS-studie (ernstige sepsis met hoog risico op overlijden) APC krijgen toegediend, uitgesloten van deelname aan de ADDRESS-studie. De PROWESS-studie, gepubliceerd in 2001, liet een statistisch significant gunstig effect op de overleving zien bij patiënten met een ernstige sepsis met een hoog sterfterisico.2

Een gerandomiseerde studie geeft in het algemeen uitsluitend antwoord op de gestelde vraag en post-hocsubgroepanalysen genereren slechts nieuwe, te toetsen hypothesen. Welnu, de conclusie op basis van de resultaten van de ADDRESS-studie luidt dat er geen indicatie is voor toediening van APC bij patiënten met ernstige sepsis die, volgens de op dat moment vigerende criteria voor APC-toediening (op basis van gegevens van de PROWESS-studie) inderdaad geen indicatie hadden voor APC. Ofschoon – zoals wij enkele jaren geleden reeds stelden – het een gemiste kans is geweest om niet een confirmatieve tweede studie conform de PROWESS-studie te verrichten,3 blijft het resultaat van de PROWESS-studie het best beschikbare bewijs voor de effectiviteit van APC bij patiënten met ernstige sepsis en een hoog risico op overlijden.

Het is overigens onzes inziens betreurenswaardig dat de Amerikaanse Food and Drug Administation (FDA) in plaats van om een confirmatieve studie van de PROWESS-studie te vragen, de producent van APC de opdracht heeft gegeven voor de ADDRESS-studie. Maar het is onjuist aan de hand van de gegevens van de ADDRESS-studie de gegevens van de PROWESS-studie te betwisten, aangezien in de eerstgenoemde studie juist patiënten die op basis van de gegevens van de PROWESS-studie in aanmerking kwamen voor APC werden geëxcludeerd. Bovendien is de bewijskracht voor de effectiviteit van APC bij strikte indicatiestelling aanmerkelijk groter dan van de behandelmodaliteiten die in de omschrijving van Bartelink ‘hun weg naar de kliniek hebben gevonden’, namelijk steroïdsuppletie en intensieve insulinetherapie. Kennelijk is de houding minder kritisch indien de behandeling ogenschijnlijk goedkoper is. Zo bestaan er geen gerandomiseerde gecontroleerde klinische trials bij patiënten met ernstige sepsis die een sterftereductie laten zien door intensieve insulinetherapie. En in tegenstelling tot wat Bartelink suggereert, zijn de risico’s van deze (voor deze patiëntencategorie) onbewezen effectieve therapie niet verwaarloosbaar.4 Ook is de bewijsvoering voor steroïdtherapie bij ernstige sepsis zeer zwak. Zo is het onduidelijk uit de literatuurgegevens welke patiënten met sepsis baat hebben bij steroïdtherapie. Bovendien zijn er aanzienlijke problemen bij de interpretatie van de relatief kleine studie waarop de toediening van steroïden bij ernstige sepsis is gebaseerd.5

Bij de herziening van de eerste restrictieve versie van de APC-richtlijn, heeft de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care(NVIC)-commissie uit de aanvullende recente gegevens juist geconcludeerd dat voor APC er meer duidelijkheid is omtrent een acceptabel veiligheidsprofiel.1 2 6 Met name ernstige intracraniële bloedingen werden in de ADDRESS-studie evenveel gezien in de placebo- en in de interventiegroep. Wat betreft het kostenaspect is het verstandig dit in breed perspectief te zien. Uitgaande van de effectiviteit zoals aangetoond in de PROWESS-studie steken de kosten van APC, hoewel duur als medicament, overigens gunstig af ten opzichte van bijvoorbeeld trombolyse bij acuut myocardinfarct en cholesterolverlagende medicatie.7 De commissie Richtlijnontwikkeling van de NVIC heeft dan ook op basis van de beschikbare gegevens in de evidence-based richtlijn een populatie met ernstige sepsis met een hoog sterfterisico gedefinieerd die volgens de best mogelijke bewijsvoering op dit moment baat heeft bij de toediening van APC.8

Amersfoort, april 2006,

De strekking van mijn commentaar was dat nieuw klinisch onderzoek dient te geschieden naar de effectiviteit en de veiligheid van APC bij de behandeling van ernstige sepsis. Girbes et al. delen deze mening. Zij noemen het resultaat van de PROWESS-studie het best beschikbare bewijs, terwijl de validiteit van deze studie zwak is. Halverwege deze studie zijn de inclusiecriteria gewijzigd en werd de cellijn voor de productie van APC vervangen. Bij evaluatie bleken alleen de subgroepen van patiënten met een APACHE II-score ≥ 25 een daling in sterfte te vertonen. Na aanvankelijke aarzeling besloot de FDA APC enkel toe te laten voor de behandeling van sepsispatiënten met een hoge ziektescore.

Analyse van subgroepen kan nieuwe hypothesen voor verder onderzoek genereren; conclusies en ‘bewijsvoering’ op basis van subgroepanalyse zijn echter als regel niet mogelijk. Dit betekent dat APC werd toegelaten voor de behandeling van een patiëntenpopulatie waarbij het nuttig effect niet ondubbelzinnig is aangetoond. Recent hebben verschillende auteurs deze situatie opnieuw gehekeld.1-3 Hierbij wezen zij tevens op de inconsistentie in de PROWESS-studie wat betreft de APC- en placebogroepen. Bij de patiënten met een APACHE II-score ≥ 25 waren er verschillen in leeftijd, reeds aanwezige ziekten en reanimatiebeleid.1 2 Het gevonden overlevingsvoordeel is dan ook overschat.1 Ook is de vraag gerezen of de studie voldoende geblindeerd was. Tijdens een deel van het onderzoek waren er zichtbare verschillen tussen placebovloeistof en APC-suspensie.2

Bij de registratie van APC door de FDA werd van de fabrikant aanvullend onderzoek gevorderd. Zo werd een retrospectieve analyse uitgevoerd van de overleving op langere termijn bij de patiënten uit de PROWESS-studie. Het overlevingsvoordeel van 6,1% in de met APC behandelde groep op dag 28 bleek enkele maanden later niet meer aanwezig.4 Een onderzoek naar de effectiviteit van APC bij kinderen met ernstige sepsis werd voortijdig beëindigd nadat bij interimanalyse geen daling in sterfte was waargenomen. In de ADDRESS-studie waren 324 patiënten geïncludeerd met een APACHE II-score ≥ 25; 165 patiënten in de behandelde groep en 159 in de placebogroep. De sterfte in beide groepen was respectievelijk 29,5 en 24,7%. Deze negatieve resultaten kunnen wij niet negeren.

Verontrustend is het toegenomen bloedingsgevaar bij toepassing van APC. Bij de postoperatieve patiënten in het ADDRESS-onderzoek deden zich ernstige bloedingen voor bij maar liefst 10,9% van de behandelde patiënten. In de controlegroep was dit percentage 6,1 (p = 0,03). De sterfte was respectievelijk 20,7 en 14,1% (p = 0,03). In de pediatrische studie was er een samenhang van APC met intracraniële hemorragie.2 Blijft het adagium in de geneeskunde niet: ‘primum non nocere’?

Girbes et al. merken terecht op dat ook de effectiviteit van suppletie met corticosteroïden en intensieve insulinetherapie bij de sepsisbehandeling niet met zekerheid vaststaat. Feit is echter dat beide endocriene maatregelen de afgelopen jaren op vele intensivecareafdelingen zijn geïmplementeerd. Een studie naar het effect van strikte glucoseregulatie bij chirurgische patiënten en een cochrane-analyse van verschillende studies over corticosteroïdsuppletie bij refractaire septische shock vormden de aanleiding. Het is bekend dat beide behandelingsmodaliteiten het afweermechanisme en met name de leukocytenfunctie beïnvloeden. Mijn stelling blijft dat onder deze gewijzigde omstandigheden het nut van APC dient te worden aangetoond. Overigens is over de risico’s bij de endocriene interventies de term ‘verwaarloosbaar’ niet gebezigd.

Sepsis is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten die op een intensivecareafdeling zijn opgenomen. Het is van eminent belang dat door middel van nieuw klinisch onderzoek komt vast te staan of APC de overleving bij ernstig zieke patiënten verbetert. De huidige richtlijnen zijn onvoldoende gevalideerd.