Verhoogde CK-activiteit in serum zonder klachten

Dames en Heren,

Soms wordt bij screenend laboratoriumonderzoek onverwacht een verhoogde activiteit van het enzym creatinekinase in het serum gevonden. Ook bij oriënterend bloedonderzoek in verband met spierpijn wordt deze hyper-CK-emie weleens vastgesteld. In beide gevallen volgt vaak verwijzing naar de neuroloog met de vraag of er van een spierziekte sprake is. In veel gevallen is de verhoogde CK-waarde fysiologisch of een gevolg van overmatige fysieke activiteit of een spiertrauma en is een tweede- of derdelijnsverwijzing niet nodig.

In dit tijdschrift hebben wij eerder aandacht gevraagd voor hyper-CK-emie zonder spierzwakte.1,2 Het aantal verwijzingen van patiënten met een onbegrepen hyper-CK-emie is groot gebleven, wat dit onderwerp onveranderd actueel maakt. Deze klinische les geeft een aantal handvatten voor aanvullende diagnostiek bij hyper-CK-emie zonder spierzwakte of andere objectiveerbare afwijkingen.

Patiënt A is een30-jarige Aziatische man die door de dermatoloog werd verwezen vanwege een hyper-CK-emie (CK-waarde: 1010 U/l; referentiewaarde voor mannen: < 414 U/l) tijdens het gebruik van isotretinoïne in verband met acne. Patiënt had geen spierkrampen, spierzwakte of spierpijn en was niet beperkt in het sporten. Het neurologisch onderzoek leverde geen afwijkende bevindingen op. Na staken van isotretinoïne en onthouding van zware lichamelijke activiteit daalde de CK-waarde tot 417 U/l. De conclusie was dat er sprake was van asymptomatische hyper-CK-emie tijdens isotretinoïne gebruik, met daling van de CK-waarde tot binnen het referentiebereik na staken van dit middel. Isotretinoïne werd herstart, waarna patiënt een hyper-CK-emie bleef houden, zonder spierklachten.

Patiënt B iseen 37-jarige man van Surinaams-Afrikaanse afkomst met een persisterende hyper-CK-emie met CK-waarden van 1000-1400 U/l. Hij had sinds jaren spierpijn na inspanning, en was daarom recent gestopt met sporten. Hij rookte sigaretten en meerdere malen per dag marihuana, en had voorheen creatinepreparaten gebruikt. Hij had een myocardinfarct doorgemaakt en gebruikte sindsdien clopidogrel, carbasalaatcalcium, omeprazol, metoprolol, en telmisartan. Hij was 6 maanden eerder gestopt met rosuvastatine. Suppletie van vitamine D had geen effect gehad op zijn spierpijn. Patiënt was fors gespierd en had een normale spierkracht. Ook het overige neurologische onderzoek was zonder afwijkingen. De CK-waarde werd opnieuw enkele malen bepaald en varieerde van 500 tot 600 U/l. De TSH-concentratie was niet-afwijkend. Een emg en spierbiopt toonden geen afwijkingen. De conclusie was dat bij patiënt de paucisymptomatische hyper-CK-emie (hyper-CK-emie met subjectieve klachten, zonder objectieve afwijkingen zoals spierzwakte, atrofie, hypertrofie of myotonie bij het neurologisch onderzoek) gerelateerd was aan het Afrikaanse ras van patiënt, in combinatie met sporten en het gebruik van medicatie en voedingssupplementen.

Patiënt C is een 4-jarige Kaukasische jongen die verwezen werd met een hyper-CK-emie (CK-waarde: 922 U/l) die was vastgesteld bij een preoperatieve screening voor een achillespeesverlenging vanwege een tenengang. De CK-waarde was bepaald omdat de broer van moeder bij een operatie een maligne-hyperthermie-episode had doorgemaakt. De motorische ontwikkeling van patiënt was behalve de tenengang niet-afwijkend. Neurologisch onderzoek liet verkorte achillespezen zien, maar verder geen afwijkingen. DNA-diagnostiek toonde een in de literatuur reeds eerder beschreven heterozygote verandering in het RYR1-gen, waarmee de diagnose ‘maligne-hyperthermiesusceptibiliteit’ werd bevestigd. Na counseling vond genetisch onderzoek van de overige familieleden plaats; aangedane individuen gingen een alarmpenning dragen.

Patiënt D is een 17-jarige jongen van Braziliaanse origine die werd verwezen met een CK-waarde van 3700 U/l. Sinds de lagere school had hij progressieve inspanningsgebonden, pijnlijke spierkrampen. Hij had een habituele tenengang gehad en verder had hij een niet-afwijkende motorische ontwikkeling. Neurologisch onderzoek liet een klein postuur, fors ontwikkelde onderbeenspieren, en normale spierkracht zien. Het spierbiopt toonde een subtiel dystrofisch beeld en sterk verminderde expressie van dystrofine. Bij DNA-onderzoek werd een mutatie in het dystrofinegen gevonden, passend bij Becker-spierdystrofie. Hij werd verwezen naar de revalidatiearts voor begeleiding en naar de cardioloog voor screening.

Beschouwing

Asymptomatisch, paucisymptomatisch, of symptomatisch

Bij patiënt A was er sprake van een asymptomatische hyper-CK-emie: een persisterend verhoogde CK-activiteit zonder neuromusculaire klachten, zonder aanwijzingen voor een neuromusculaire aandoening in de voorgeschiedenis of uit de familieanamnese, en met een niet-afwijkend neurologisch onderzoek.

Patiënt B presenteerde zich met een paucisymptomatische hyper-CK-emie: hij had alleen subjectieve klachten, zoals spierpijn, vermoeidheid, inspanningsintolerantie en krampen, zonder dat er objectiveerbare symptomen bij onderzoek waren.

Bij patiënten C en D kan gesproken worden over een symptomatische hyper-CK-emie: er waren bijzonderheden in de familieanamnese of bij lichamelijk onderzoek. In die gevallen ligt een verwijzing voor analyse van een onderliggende neuromusculaire aandoening voor de hand.

Bij patiënten met een asymptomatische of paucisymptomatische hyper-CK-emie is een verwijzing niet altijd nodig. Uitgebreide en kostbare aanvullende diagnostiek levert meestal geen specifieke diagnose op en het beloop is in veel gevallen goedaardig.3-6

Niet-afwijkende CK-activiteit

Het enzym creatinekinase (CK) komt in lage concentraties voor in vele weefsels; in het sarcoplasma van skeletspieren zitten hoge concentraties. Het enzym heeft een belangrijke functie bij energieproductie.

De CK-activiteit in serum is in de algemene populatie zeer variabel en wordt door vele factoren beïnvloed, waaronder geslacht, ras, en leeftijd. Bij mannen is de CK-waarde in serum hoger dan bij vrouwen. Afrikaanse en Aziatische mensen hebben een hogere CK-waarde dan mensen van het Kaukasische ras (tabel 1).7 Neonaten hebben een 3 maal hogere CK-waarde vergeleken met volwassenen; deze waarde daalt tot binnen referentiewaarden voor volwassenen in de 1e week na de geboorte.8

Verder is de CK- activiteit in serum in de populatie niet normaal verdeeld: een aanzienlijk deel van de populatie heeft een hogere CK-activiteit dan het gemiddelde.9,10 Dit komt vooral door verschillen in lichamelijke activiteit.8

Laboratoria dienen de referentiewaarden van CK te bepalen vanuit de 97,5e percentiel van een groep referentiemonsters; deze waarden liggen vaak hoger dan de waarden die worden aangegeven door de leverancier van de meetmethode.7

Definitie van verhoogde CK-activiteit

In een recente Europese diagnostische richtlijn voor pauci- of asymptomatische hyper-CK-emie is een verhoogde CK-activiteit gedefinieerd als > 1,5 x de bovengrens van het referentiebereik (97,5e percentiel van CK in een referentiepopulatie) (tabel 1).9 In een studie in een Noorse populatie met bijna 13.000 deelnemers bleek bij 5,3% sprake van een hyper-CK-emie volgens deze definitie. De CK-waarde werd bij de deelnemers opnieuw bepaald 3 dagen na vermijden van fysieke inspanning, alcoholinname of andere mogelijke oorzaken van spierschade en de waarde daalde tot binnen referentiewaarden in bijna 70% van de gevallen. De prevalentie van persisterende hyper-CK-emie werd daarmee 1,3%.8 Voordat de diagnose ‘idiopathische hyper-CK-emie’ wordt gesteld dient dus een 2e CK-bepaling te volgen na een week, waarbij de patiënt is geïnstrueerd activiteiten te vermijden die spierschade kunnen veroorzaken.

Fysieke activiteit als oorzaak van hyper-CK-emie

Een verhoogde activiteit van CK bij niet-intensieve, niet-excentrische spierarbeid ontstaat door toegenomen uitstroom van CK uit het lymfevatstelsel naar het bloed. Dit leidt tot een lichte CK-verhoging (CK-waarde: < 1000 U/l bij mensen van Europese afkomst), die gewoonlijk binnen 3 dagen tot maximaal een week geklaard wordt. Alleen voortdurende of intensieve excentrische spierarbeid geeft spierschade en een lang (> 1 week) aanhoudende CK-verhoging (> 1000 U/l). Lichamelijke inspanning bij dagelijkse activiteiten is gewoonlijk niet voortdurend of intensief excentrisch.

In een Amerikaanse studie bij 500 militairen bleek de gemiddelde CK-waarde voorafgaand aan een intensieve training 223 te bedragen (mediaan: 157 IU/l), waarbij bijna 25% van de soldaten een CK-activiteit had boven de referentiewaarde. Na een week van training steeg de gemiddelde CK-waarde naar 1226 IU/l, waarbij meer dan 84% van de militairen een CK-waarde boven de referentiewaarde had, met uitschieters naar 35.000 IU/l.11

Ook bij ogenschijnlijk onschuldige, beroepsmatige belasting van de schouder- en bovenarmmusculatuur, zoals bij automonteurs, bouwvakkers, lassers en caissières wordt fysieke activiteit vaak niet herkend als oorzaak voor de hyper-CK-emie.8 Het is echter niet uitgesloten dat personen met een forse verhoging van CK-activiteit na fysieke activiteit een genetische aanleg hebben die geassocieerd is met hyper-CK-emie.12,13

Andere niet-myopathische oorzaken van hyper-CK-emie

Indien hyper-CK-emie blijft bestaan na vermijding van fysieke activiteit, is het zinvol om na te gaan of er niet-myopathische oorzaken van hyper-CK-emie in het spel zijn, zoals toxische en metabole oorzaken.

Medicatie- en drugsgebruik kunnen leiden tot hyper-CK-emie, toxische myopathie of rabdomyolyse.14,15 Ook hier geldt dat de CK-waarde opnieuw moet worden bepaald na het staken van het betreffende middel, zoals bij patiënt A. Het klinische beeld moet dan uiterlijk in 5-7 weken herstellen, conform het tijdsbeloop van regeneratie van de spiervezel.14

In tabel 2 staat een overzicht van medicijnen die kunnen leiden tot een CK-stijging, myopathie of rabdomyolyse.

Statines Statines veroorzaken bij 10-63% van de patiënten die ze gebruiken een asymptomatische CK-stijging; 9-25% van de patiënten heeft last van spierpijn zonder hyper-CK-emie.14,16 Een statine-geïnduceerde myopathie, met spierzwakte en myopathische afwijkingen in het spierbiopt, is zeldzaam (1 per 10.000-20.000 persoonsjaren) en rabdomyolyse nog zeldzamer (1 per 100.000 persoonsjaren).14 Een typische statine-geïnduceerde myopathie ontstaat na gemiddeld 6 maanden statinegebruik, en de kans hierop stijgt in combinatie met andere lipide-verlagende middelen.

Metabole oorzaken Metabole oorzaken van hyper-CK-emie, met name hypothyreoïdie, dienen ook uitgesloten te worden (tabel 3). Hyper-CK-emie is eveneens geassocieerd met hypertensie, vooral in combinatie met andere risicofactoren voor hypertensie; deze associatie is gerelateerd aan een verhoogde contractiliteit van de arteriolen.17 De bloeddruk van patiënten met een idiopathische hyper-CK-emie moet om die reden gemeten worden.17

Aanvullende diagnostiek bij persisterende klachten

De patiënten met asymptomatische of paucisymptomatische hyper-CK-emie bij wie de hyper-CK-emie persisteert na uitsluiting van de bovengenoemde niet-neuromusculaire oorzaken vormen een heterogene groep. Enerzijds omvat deze groep patiënten met een nog niet manifeste myopathie, neuropathie of voorhoornaandoening. Anderzijds omvat deze groep patiënten met een idiopathische hyper-CK-emie. die waarschijnlijk bij een deel van hen niet berust op een onderliggende afwijking, en bij een deel berust op een nog niet onderkende genetische predispositie voor hyper-CK-emie.12

Aanvullend onderzoek lijkt bij deze groep patiënten wel zinvol als de patiënt zelf ook graag wil weten of er sprake is van een neuromusculaire aandoening. Patiënten met een paucisymptomatische hyper-CK-emie zullen vaker aanvullend onderzoek willen dan patiënten met asymptomatische hyper-CK-emie. Bij patiënt B was spierpijn de reden voor aanvullende onderzoek. Patiënten dienen vooraf over de mogelijke consequenties van het vinden van een neuromusculaire aandoening geïnformeerd te worden.

Specifieke diagnosen Een aantal myopathieën kan zich manifesteren als asymptomatische of paucisymptomatische hyper-CK-emie; na het vaststellen van hyper-CK-emie kan het nog jaren duren voordat een patiënt klachten krijgt. De belangrijkste voorbeelden zijn diverse spierdystrofieën, glycogeenstapelingsziekten met een laat debuut, en inflammatoire myopathieën. Klik HIER voor een supplement met een overzicht van myopathieën die kunnen beginnen als asymptomatische of paucisymptomatische hyper-CK-emie.

De kans op het vaststellen van een specifieke diagnose is groter bij patiënten met een CK-waarde > 10 x de bovengrens van het referentiegebied, bij patiënten jonger dan 24 jaar met een CK-waarde > 5 x de bovengrens, en bij vrouwen, bij wie er sprake kan zijn van draagsterschap van een dystrofinopathie.18 Inspanningsgebonden spierpijn kan wijzen op een metabole myopathie. Verder is het afnemen van een familieanamnese naar neuromusculaire aandoeningen, inclusief maligne-hyperthermiesusceptibiliteit van belang, zoals geïllustreerd in de casus van patiënt C. Maligne-hyperthermiesusceptibiliteit kan geassocieerd zijn met mutaties in RYR1 die ook een geïsoleerde hyper-CK-emie of inspanningsgebonden rabdomyolyse kunnen geven.

Het komen tot een juiste diagnose is zinvol, ook al is slechts een minderheid van de onderliggende spierziekten behandelbaar. Een specifieke diagnose draagt bij aan de prognose en maakt het mogelijk te anticiperen op comorbiditeit, bijvoorbeeld pulmonale of cardiale aandoeningen. Bij een specifieke diagnose kan ook genetische counseling plaatsvinden en een diagnose kan een rol spelen bij toekenning van voorzieningen of uitkeringen en de keuze voor een revalidatietraject.

Dames en Heren, hyper-CK-emie is vaak fysiologisch. Het is dan een gevolg van overmatige fysieke activiteit, beschadiging van het spierweefsel of iatrogeen, zonder dat er sprake is van een spierziekte. Het is van belang deze oorzaken te onderkennen alvorens patiënten te verwijzen naar een neuroloog met affiniteit voor neuromusculaire ziekten. In de huisartsenpraktijk kan worden vastgesteld of de hyper-CK-emie fysiologisch is of dat er mogelijk sprake is van een metabole, toxische of iatrogene oorzaak. Klik HIER voor een supplement met aanbevelingen voor de praktijk bij persisterende hyper-CK-emie.

Leerpunten

• De CK-activiteit in serum is afhankelijk van leeftijd, geslacht en ras, en bovendien hebben laboratoria eigen referentiewaarden; er is sprake van hyper-CK-emie bij > 1,5 x de bovengrens van het referentiebereik.

• Voordat de diagnose ‘idiopathische hyper-CK-emie’ gesteld kan worden dient een 2e CK-bepaling te volgen na een week, waarbij de patiënt is geïnstrueerd activiteiten te vermijden die spierschade kunnen veroorzaken.

• Patiënten met asymptomatische of paucisymptomatische hyper-CK-emie hoeven niet altijd te worden doorverwezen naar de tweede lijn.

• Asymptomatische of paucisymptomatische hyper-CK-emie kan optreden als gevolg van lichamelijk activiteit, als bijwerking bij gebruik van verschillende medicijnen en van toxische stoffen, of als gevolg van trauma, infecties, en metabole stoornissen.

• Patiënten met symptomatische hyper-CK-emie, waarbij er bijzonderheden in de voorgeschiedenis, in de anamnese, in de familieanamnese, of bij lichamelijk onderzoek zijn, die passen bij een neuromusculaire, metabole of mitochondriële aandoening zouden wel moeten worden verwezen.