Van gen naar ziekte; het APC-gen en familiaire adenomateuze polyposis

- Familial adenomatous polyposis coli is an autosomal dominant hereditary form of colorectal cancer associated with mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) gene on chromosome 5. The APC protein is thought to mediate the stability of β-catenin in the WNT signaling transduction pathway (‘wingless-type mouse mammary tumor virus integration site family member’) in normal colonic epithelial cells, thereby indirectly regulating the expression of WNT target genes such as the c-myc-oncogene. APC gene mutations cause the development of multiple adenomatous polyps in the colorectum, which strongly predisposes gene carriers to colorectal cancer. Extracolonic manifestations, including gastric and duodenal polyps, osteomas, desmoids, epidermoid cysts, and retinal lesions, are commonly observed in patients with familial adenomatous polyposis. Detection of mutations in the APC gene allows genetic counselling and reliable identification of at-risk individuals.

Inleiding

de ziekte

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van honderden tot duizenden adenomen in het colorectum. Zonder tijdige behandeling ontstaat uit deze poliepen vrijwel altijd een carcinoom. De aandoening beperkt zich vrijwel nooit tot het colorectum. Frequent optredende manifestaties van FAP buiten het colorectum zijn: epidermoïdcysten, osteomen, tandafwijkingen, congenitale hypertrofie van het retinale pigmentepitheel, poliepen in maag en twaalfvingerige darm, en desmoïdtumoren. Daarnaast komen bij FAP hersentumoren, hepatoblastoom en schildkliercarcinoom in verhoogde frequentie voor.

het gen

FAP heeft een autosomaal dominant overervingspatroon en een penetrantie van vrijwel 100 (McKusick V. Online Mendelian Inheritance in Man nummer 175100, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html). Bij de meeste families met FAP wordt de aandoening veroorzaakt door mutaties in het in 1991 geïdentificeerde tumorsuppressorgen APC (adenomateuze polyposis coli),1 2 dat gelegen is op de lange arm van het 5e chromosoom. Het APC-gen bestaat uit 16 exonen, waarvan…