Uitbraak van amoebiasis in een Nederlands gezin; tropen onverwacht dichtbij

Amsterdam, oktober 2004,

De lezenswaardige casuïstische mededeling van Edeling et al. over amoebiasis (2004:1830-4) geeft aanleiding tot enkele opmerkingen over de therapie. Schrijvers melden dat de werkzaamheid van clioquinol niet is bewezen en dat een kleine kans bestaat op de ernstige bijwerking van subacute myelo-optische neuropathie (SMON). Daarom, en vanwege de beschikbaarheid, menen zij dat paromomycine het middel van eerste keus is als luminaal amoebicide middel.

Wellicht zijn zij wat betreft het niet werkzaam zijn van clioquinol op het verkeerde been gezet door Martindale,1 waarin gemeld wordt dat clioquinol van twijfelachtig nut is bij de profylaxe en therapie van reizigersdiarree en andere vormen van diarree waarvoor het ook werd gebruikt. Deze opmerking over het nut slaat evenwel niet op de werkzaamheid bij amoebiasis. Clioquinol (iodochlorohydroxyquine) en het in de VS nog steeds geregistreerde en gebruikte iodoquinol (di-iodohydroxyquine) zijn 8-hydroxyquinolinepreparaten, middelen die direct amoebicide zijn, in vitro en in vivo. Ze zijn werkzaam in de tractus digestivus, niet in weefsels. Het werkingsmechanisme is niet bekend.2 Men gaat uit van een effectiviteit van 85 tot 95%;3 vergelijkend onderzoek van de verschillende preparaten (clioquinol, iodoquinol, paromomycine en diloxanide) is mij niet bekend, zeker niet bij patiënten met bevestigde Entamoeba histolytica-infectie, dat wil zeggen niet Entamoeba dispar-infectie.

SMON deed zich in epidemische vorm voor in Japan in relatie met langdurig gebruik van clioquinol. 25% van een groep van 2465 patiënten met SMON had evenwel geen clioquinol gebruikt.4 Buiten Japan zijn sporadisch gevallen van SMON gemeld. Wellicht speelden in Japan andere factoren mede een rol. Verondersteld werden onder andere etnische verschillen, chemische verontreiniging van voedsel of water (zware metalen?, mogelijk zink),5 vitaminedeficiënties, met name van vitamine B12.4

Enkele neurodegeneratieve ziekten als de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en mogelijk ook amyotrofe laterale sclerose worden in verband gebracht met schade door vrije radicalen. In de substantia nigra van patiënten met de ziekte van Parkinson bevindt zich meer ijzer dan bij niet-parkinsonpatiënten.5 6 Clioquinol is een ‘chelator’ van ijzer, koper en zink en is wegens deze eigenschap bestudeerd in muizenmodellen van de ziekte van Parkinson en wordt thans bestudeerd in klinisch fase-II-onderzoek bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.4

Het laatste woord over clioquinol en ernstige neurologische bijwerkingen en SMON lijkt nog niet gezegd. Het is opmerkelijk dat een middel dat vanwege neurodegeneratieve bijwerkingen werd verbannen, vanwege mogelijk preventieve werking tegen neurodegeneratie terugkeert. In de voor amoebiasis gebruikelijke dosering van 250 mg 3 dd gedurende 10 dagen zijn deze bijwerkingen niet beschreven. Clioquinol kan in Nederland als LNA-preparaat als siroop worden bereid. Het kan op recept worden verkregen en wordt vergoed. Paromomycine is effectief, kan op recept worden verkregen, maar dient vergezeld te gaan van een artsenverklaring. Het wordt voor deze indicatie niet vergoed. Diloxanide(furoaat) is om commerciële redenen niet meer op de markt, maar kan via de parallelle import worden verkregen. Het is minder werkzaam dan paromomycine.7 Registratie van paromomycine en vergoeding ervan dienen te worden bevorderd.

De door schrijvers besproken patiënten werden behandeld met metronidazol, respectievelijk gedurende 14 dagen (patiënt met leverabces) en 7 dagen (patiënt met amoebendysenterie). Schrijvers noemen tinidazol, maar bespreken het niet. Ik ken geen meta-analyse of Cochrane-review waarin metronidazol en tinidazol met elkaar worden vergeleken. Overzichtsartikelen8-10 melden als voordelen van tinidazol de tenminste even grote, mogelijk grotere effectiviteit, de betere verdraagbaarheid, de eenmaal daagse toediening en korte kuur van 3 tot 5 dagen. Uit Durban, een centrum voor amoebenresearch buiten de keerkringen gelegen, werden overigens al in 1977 door Adams en MacLeod goede resultaten gemeld met eenmaal daagse toediening van hoge dosering (2 g) metronidazol gedurende 2 à 3 dagen, zowel bij amoebendysenterie,11 als bij het leverabces.12 Voor de goede orde: ik heb geen belang bij genoemde medicamenten.

Leiden, november 2004,

Wij danken collega Kager voor zijn kanttekeningen bij ons artikel. Hierin stellen wij dat de werkzaamheid van clioquinol (iodochlorohydroxyquine) en van het verwante iodoquinol (di-iodohydroxyquine) bij de behandeling van E. histolytica-cystedragerschap onbekend is. Uit een ingezonden brief citeert Kager een effectiviteit van iodoquinol van 85-95%.1 Andere bronnen vermelden een effectiviteit van 60-70% voor dit middel.2 3 Toen deze middelen in de jaren zestig van de vorige eeuw werden ontwikkeld, kon men het onderscheid tussen E. dispar en E. histolytica niet maken. Nu weten wij dat tenminste 90% van de personen die amoebencysten uitscheiden, geïnfecteerd is met E. dispar. Stel dat een middel uitsluitend werkzaam is tegen E. dispar, dan zou men – indien men uitsluitend amoebencyste-uitscheiding als maat voor effectiviteit hanteert – een effectiviteit van 90% tegen amoebiasis veronderstellen. In werkelijkheid is een dergelijk middel echter volstrekt nutteloos, aangezien E. dispar geen behandeling behoeft.

Ook van diloxanide(furoaat) werd een werkzaamheid van 85-90% op grond van amoebencyste-uitscheiding gemeld.4 5 Wanneer men echter parasitologische genezing van E. histolytica met directe PCR vaststelt, dan blijkt diloxanide(furoaat) slechts een effectiviteit van 57% te hebben. De effectiviteit van paromomycine was in dat geval 87%.6 Wij zijn het met Kager eens dat de registratie en de vergoeding van paromomycine als contactamoebicide middel dienen te worden bevorderd. Wij zouden hieraan willen toevoegen dat de werkzaamheid van clioquinol tegen E. histolytica-cystedragerschap met moderne moleculaire technieken nog moet worden vastgesteld.

Sinds 1929 werden 42 gevallen van neurotoxiciteit bij niet-Japanse patiënten beschreven die werden toegeschreven aan clioquinol; 11 daarvan waren niet reversibel.7 De ernstigste bijwerkingen werden waargenomen bij chronische overdosering (tot een totaalinname van maar liefst 15 kg van het middel). Er werd één patiënt beschreven met myeloneuropathie zonder oogzenuwschade waarbij de klachten optraden vanaf een cumulatieve dosis van 7 g; de dosering die ook bij de luminale behandeling van amoebiasis wordt bereikt. In 1977 heeft een WHO-commissie van experts besloten om clioquinol van de lijst van essentiële geneesmiddelen te schrappen omdat de (kleine) kans op schade niet opwoog tegen de potentiële voordelen.8

In het artikel zijn wij niet dieper ingegaan op de behandeling van het amoebenleverabces omdat dit reeds eerder in het Tijdschrift werd beschreven.9 In vitro hebben tinidazol en metronidazol een vergelijkbare activiteit tegen E. histolytica.10 Tinidazol heeft een langere halfwaardetijd (12-14 h) dan metronidazol (7-8 h). Tinidazol is dus niet sterker, maar langer werkzaam dan metronidazol. Uit de resultaten van 7 gerandomiseerde studies over de behandeling van amoebenleverabces met metronidazol of tinidazol blijkt dat tinidazol 2 g 1 dd gedurende 3 dagen of metronidazol 750 mg 3 dd gedurende 5 dagen bij de meeste patiënten tot genezing leidt.11-17

Amsterdam, oktober 2004,

In het artikel van Edeling et al. (2004:1830-4) werden twee patiënten beschreven, van wie de één met een amoebenabces in de lever en de ander met amoebendysenterie. Wij willen graag enige aanvullende opmerkingen plaatsen over de diagnostiek van beide ziektebeelden.

Gezien de ernst van een amoebenabces is snelle informatie over het wel of niet aanwezig zijn van antistoffen tegen deze parasiet van groot klinisch belang. Deze informatie is ook snel te verkrijgen. Recent hebben wij 2 technieken, een latexagglutinatie- en een door ons ontwikkelde dipsticktechniek, uitvoerig geëvalueerd voor snelle serodiagnostiek van amoebiasis. De tests werden geëvalueerd bij patiënten met een amoebenabces (n = 27) en met amoebendysenterie (n = 7) en bij patiënten met cysten van Entamoeba histolytica (n = 11) en Entamoeba dispar (n = 61) in de feces, waarbij de soort met PCR was vastgesteld. Voor de bepaling van de specificiteit werden 203 patiënten met onder meer andere infectieziekten, auto-immuunziekten en bloeddonoren getest.

Bij patiënten met een amoebenabces was de sensitiviteit van de agglutinatie- en dipsticktest respectievelijk 92,5% en 100% en de specificiteit 99,5% en 98,0%. Bij 2 patiënten met een amoebenabces was de dipstick al vroeg in de infectie positief, terwijl de agglutinatietest pas later positief werd. Bij patiënten met amoebendysenterie werden met de agglutinatietest bij 7/7 en met de dipstick bij 6/7 specifieke antistoffen aangetoond. Bij patiënten met cysten van E. histolytica in feces werden met de agglutinatie en dipstick respectievelijk bij 10/11 en bij 9/11 specifieke antistoffen aangetoond, terwijl bij patiënten met E. dispar-cysten in de feces de uitslagen van beide tests bij 60 van de 61 (98,4%) monsters negatief bleven.

Beide tests zijn dus zeer betrouwbaar voor de serologische diagnose van een amoebenabces. Tevens kunnen ze, als aanvullende techniek, nuttig zijn bij de diagnostiek van amoebendysenterie en cystendragerschap van E. histolytica. De agglutinatietest is commercieel verkrijgbaar (Fumouze; Levallois-Perret, Frankrijk) en is in elk laboratorium goed uitvoerbaar. Deze snelle tests bieden dus binnen één uur een uitslag van serologisch onderzoek op amoeben. In onze laboratoria worden naast de genoemde technieken ook nog een CAP-1 en ELISA-test uitgevoerd waarbij, in tegenstelling tot de andere tests, de CAP-test snel negatief wordt na effectieve behandeling. In de praktijk is de uitslag van agglutinatie en/of dipstick in de regel voldoende voor de klinische besluitvorming.

Betreffende de tweede patiënt met amoebendysenterie die beschreven wordt door Edeling et al., willen wij het belang onderstrepen van goed uitgevoerd microscopisch fecesonderzoek zoals dit plaatsvindt in vrijwel elk microbiologisch laboratorium in Nederland. Ook zonder PCR kan hiermee de diagnose snel en betrouwbaar gesteld worden.1 2 Wanneer specifiek aan amoebendysenterie wordt gedacht, kan onderzoek naar vegetatieve stadia van E. histolytica in vers geproduceerde feces binnen een uur een diagnose opleveren.1 2 Door standaard gebruik te maken van een fixatief en meervoudig fecesonderzoek kunnen, ook als de arts niet aan dit soort infecties denkt, de parasieten met routineonderzoek goed aangetoond worden.1-3 Bij patiënten met amoebendysenterie is serodiagnostiek, ook met de hier genoemde snelle tests, meestal positief.

Leiden, november 2004,

Collega’s Van Gool et al. doen een interessante mededeling over snelle serologische diagnostiek van amoebiasis. In de praktijk is de waarde van dergelijke snelle diagnostiek echter beperkt. Bij klinisch vermoeden van een amoebenleverabces wacht men immers het resultaat van serologisch onderzoek niet af, maar wordt er onmiddellijk gestart met behandeling. Bovendien wordt een weefselamoebicide middel niet onthouden indien er initieel geen serumantistoffen tegen amoeben kunnen worden aangetoond. Immers, zoals terecht werd opgemerkt, kan vroeg in de infectie de serologische uitslag nog negatief zijn, en dient het onderzoek na enkele dagen te worden herhaald.

Wij onderschrijven met Van Gool et al. het belang van goed uitgevoerd microscopisch ontlastingsonderzoek. Wanneer men de karakteristieke grote hematofage trofozoïeten in verse ontlasting aantreft, is de diagnose ‘amoebendysenterie’ snel gesteld.1 2 De uitscheiding hiervan is echter zeer ongelijkmatig. PCR-onderzoek van de ontlasting heeft een hogere sensitiviteit en specificiteit dan het microscopisch onderzoek.3 4 Daarom verdient het aanbeveling om indien er bij bloederige diarree geen hematofage trofozoïeten worden gevonden of uitsluitend minutavormen van E. histolytica/E. dispar worden gezien, PCR-onderzoek en serologisch onderzoek naar E. histolytica te laten verrichten.