Trimethylaminurie: ‘Help, mijn kind ruikt naar vis!’

Inleiding

Metabole ziekten vormen een zeldzame, heterogene groep aandoeningen die niet altijd direct in de eerste levensjaren aan het licht komen. Een deel van deze ziekten kenmerkt zich door typische lichaamsgeuren (tabel). In dit artikel bespreken we een patiënt bij wie sprake bleek te zijn van trimethylaminurie. Zijn lichaamsgeur leek op de geur van vis, wat uiteindelijk leidde tot deze diagnose.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 7-jarige jongen, werd door de huisarts verwezen naar de polikliniek Kindergeneeskunde wegens transpireren en een afwijkende lichaamsgeur. Anamnestisch was de transpiratie voornamelijk gelokaliseerd op het hoofd en in de handpalmen en leek deze niet overmatig: de handen waren soms wat klam, maar niet nat en het zweet gutste hem nooit van het voorhoofd. Zijn moeder vertelde dat hij regelmatig naar vis rook, vooral wanneer hij recent vis gegeten had. Ook zijn urine rook vaak sterk: wanneer hij in bed geplast had, kon de visgeur al ver buiten zijn slaapkamer waargenomen worden. Vanwege zijn lichaamsgeur maakten de kinderen in de klas opmerkingen en wilden ze niet meer met hem spelen. Patiënt was verder gezond, ontwikkelde zich goed en gebruikte geen medicatie.

Bij algemeen lichamelijk onderzoek vonden we geen bijzonderheden, maar vanwege de typische visgeur dachten we direct aan trimethylaminurie en zetten we aanvullend metabool onderzoek in. Met ‘nuclear magnetic resonance’(NMR)-spectroscopie werd de urinewaarde gemeten van trimethylamine (TMA) en van de metaboliet trimethylamine-N-oxide (TMAO). De TMA-waarde was sterk verhoogd (143 µmol/mmol creatinine; referentiewaarde: < 10). Bij een TMAO-concentratie van 1025 µmol/mmol creatinine bedroeg de fractie TMAO slechts 88% (referentiewaarde: > 98%). Omdat deze bevindingen de diagnose ‘trimethylaminurie’ bevestigden, zagen we af van DNA-onderzoek naar het gen FMO3.

Voor behandeling verwezen we patiënt naar een diëtist, die een aangepast dieet opstelde. Na enkele maanden waren de visgeurklachten sterk verminderd en was de omgang met zijn klasgenoten verbeterd.

Beschouwing

Trimethylaminurie, ook wel het ‘fish odour syndrome’ genoemd, is een autosomaal recessieve metabole ziekte die zich vooral kenmerkt door een lichaamsgeur die lijkt op die van vis.2,3 Hoewel trimethylaminurie vrij zeldzaam is, bedraagt de incidentie van heterozygote dragers met wisselende expressie ongeveer 1% en lijkt er sprake van onderdiagnostiek.4,5

Bij een visachtige lichaamsgeur dient, naast aan trimethylaminurie, ook gedacht te worden aan langdurig gebruik van hoge doses carnitine of levocarnitine; dit zijn lichaamseigen aminozuurderivaten die gebruikt worden voor de behandeling van sommige erfelijke stofwisselingziekten met een primaire of secundaire carnitinedeficiëntie. Ook een overmatig gebruik van visoliecapsules kan deze geur veroorzaken. Wanneer met name hyperhidrose op de voorgrond staat, kan hierbij sprake zijn van een penetrante okselgeur (bromhidrose).

Overigens dient er bij het beschrijven van een geur altijd rekening mee te worden gehouden dat dit subjectief is en daarom moeten oorzaken van andere specifieke lichaamsgeuren (zie de tabel) ook worden overwogen.

Pathofysiologie

Trimethylamine is het product van bestandsdelen in de dagelijkse voeding, zoals choline en lecithine, die in de darm worden opgenomen. Trimethylaminurie wordt veroorzaakt door een defect in het gen voor flavinebevattend mono-oxygenase 3 (FMO3), een oxidatie-enzym.2,6 Onder fysiologische omstandigheden wordt het sterk ruikende TMA in de lever gemetaboliseerd tot het reukloze trimethylamine-N-oxide.7 Bij trimethylaminurie resulteert een ‘loss of function’-mutatie in FMO3 in een onvermogen tot het oxideren van TMA, waardoor een overvloed van dit substraat ontstaat. Vervolgens wordt TMA uitgescheiden in het zweet, de urine en de adem.8

Behalve deze ‘primaire’ trimethylaminurie wordt bij patiënten met ernstig leverfalen of een chronische nierziekte (door bacteriële overgroei in de darm) ook een secundaire of verworven vorm beschreven.9

De typische lichaamsgeur kan worden versterkt door excessief zweten, stress, tijdens de puberteit, of na het eten van vis of ander voedsel dat TMA of voorlopers (‘precursors’) daarvan bevat.3,4 Ook tijdens de menstruatie, bij gebruik van de anticonceptiepil en tijdens de menopauze kunnen de klachten verergeren.8

Diagnostiek

Het stellen van de diagnose ‘trimethylaminurie’ berust op een combinatie van klinische, biochemische en eventueel genetische diagnostiek. Urine kan worden getest op de aanwezigheid van TMA en de metaboliet TMAO. Bij patiënten met trimethylaminurie worden hoge TMA-waarden gezien of is de TMAO-fractie ten opzichte van de TMA-concentratie verlaagd.6 Zo nodig kan met DNA-diagnostiek de mutatie in FMO3 worden geindentificeerd.3

Behandeling

Er bestaat geen curatieve therapie voor trimethylaminurie. De hoeksteen van de behandeling is een aangepast dieet met als doel een verminderde inname van TMA, choline en andere voorlopers van deze stoffen, zoals lecithine, carnitine, en stikstof- en zwavelverbindingen. Deze stoffen komen in hoge mate voor in orgaanvlees, vis, peulvruchten, eieren, tarwe, pinda’s, soja, broccoli, bloemkool en champignons. Ook zijn er patiënten die rood vlees en melk geheel of deels vermijden. Het dieet wordt overigens zodanig samengesteld dat wel de minimale dagelijkse behoefte aan choline wordt behaald. Tijdens de zwangerschap of bij borstvoeding wordt een dergelijk dieet afgeraden.8 Hoe dieper vissoorten resideren, hoe hoger hun concentratie TMA is. Met name zeevissen als inktvis en zeevruchten worden daarom uit het dieet geëlimineerd.3,7

Het gebruik van zeep met een lage pH kan de vluchtigheid van TMA verminderen. Een andere hygiënische maatregel is het frequent wassen van kleding.2,8 Een behandeling voor korte duur is mogelijk met antibiotica als amoxicilline of metronidazol, waardoor de activiteit van darmbacteriën wordt onderdrukt en de productie van TMA wordt gereduceerd.10 Het gebruik van laxantia om de darmpassage te bevorderen of het gebruik van actieve kool als mogelijke binder van TMA kan als alternatief worden geprobeerd.8

De onaangename lichaamsgeur is voor veel patiënten en hun naasten een grote psychische belasting. Het kan leiden tot problemen in de relationele sfeer, zoals bij onze patiënt, of in het arbeidsleven, waarbij niet zelden sociale isolatie of depressie beschreven zijn.11 Het vroeg stellen van de diagnose kan leiden tot een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven. Educatie over trimethylaminurie en kennis over uitlokkende factoren spelen hierbij ook een rol.3

Conclusie

Trimethylaminurie is een zeldzame aangeboren metabole ziekte waarbij door disfunctie van het FMO3-enzym trimethylamine niet geoxideerd kan worden en in overmaat wordt uitgescheiden via verschillende lichaamsvloeistoffen. De aandoening kenmerkt zich door een penetrante lichaamsgeur die lijkt op visgeur, wat kan leiden tot psychosociale problemen. Het is daarom belangrijk om bij klachten over een excessieve lichaamsgeur te denken aan een metabole stoornis zoals trimethylaminurie.