Erfelijke stofwisselingsziekten en zwangerschap: consequenties voor moeder en kind

Erfelijke stofwisselingsziekten waaraan een enzymdeficiëntie ten grondslag ligt, zijn zeldzaam. Echter, het totaal aantal levendgeborenen met een erfelijke stofwisselingsziekte bedraagt ongeveer 40/100.000.1 Dit aantal groeit gestaag, omdat bij steeds meer ziektebeelden het primaire enzymdefect kan worden vastgesteld. Een toenemend aantal is behandelbaar, zodat steeds meer patiënten de volwassen leeftijd met een nagenoeg normale ontwikkeling bereiken. Hierdoor wordt zwangerschap voor de betrokkenen mogelijk.

In dit artikel belichten wij de consequenties van een erfelijke stofwisselingsziekte bij de vrouw en de foetus voor zowel de vrouw, de zwangerschap als de foetus (tabel 1 en 2). Daarnaast doen wij aanbevelingen voor metabole diagnostiek voor specifieke problemen in relatie tot de zwangerschap (tabel 3).

erfelijke stofwisselingsziekten van de vrouw: consequenties voor de vrouw en haar foetus

Zwangerschap vormt een extra belasting voor het metabolisme. Daardoor kunnen erfelijke stofwisselingsziekten zich voor het eerst tijdens of direct in aansluiting op de zwangerschap manifesteren. Ook kan de gezonde foetus worden beschadigd, soms zelfs als eerste manifestatie van een erfelijke stofwisselingsziekte bij de vrouw.

Stoornissen in het metabolisme van homocysteïne, een belangrijke metaboliet van zwavelhoudende aminozuren, veroorzaken een verhoogd risico op trombotische processen bij de vrouw en in de placenta, en aangeboren afwijkingen bij het kind.2-5 Vitaminesuppletie normaliseert vrijwel altijd de homocysteïneconcentratie.25

Tijdens de zwangerschap kan hyperemesis geforceerde voeding met een op zich normale hoeveelheid eiwit noodzakelijk maken.6 Direct na de zwangerschap is er in het lichaam van de vrouw een verhoogd aanbod van eiwit doordat de uterus involueert en bestaat er een sterk verminderde behoefte aan eiwit door het ontbreken van verdere groei van uterus, placenta en foetus.7 In beide situaties gaat het eiwitaanbod bij patiënten met een ureumcyclusdefect de verwerkingscapaciteit van de ureumcyclus te boven, waardoor hyperammoniëmie met (fatale) encefalopathie kan ontstaan. De behandeling bestaat daarbij uit een strenge beperking van de eiwitinname, het aanbieden van specifieke aminozuren en een ruime mate van energie. Post partum kan het extra aanbod van stikstof (uit aminozuren) buiten de ureumcyclus met medicijnen (natriumzout van benzoëzuur en natriumfenylbutyraat (natriumzout van fenylboterzuur)) worden afgevoerd.

Bij vrouwen met onbehandelde fenylketonurie (PKU; daarbij is er een gestoorde omzetting van het aminozuur fenylalanine in tyrosine) raakt het ongeboren kind beschadigd door de hoge fenylalanineconcentratie in het maternale bloed.8 De betreffende patiënten worden daarom vóór de conceptie op een zeer streng dieet ingesteld, waarbij bijna normale fenylalanineconcentraties worden nagestreefd. Contraceptieve maatregelen worden pas gestaakt als patiënte dit dieet gedurende langere tijd heeft volgehouden. Als zwangerschap vervolgens uitblijft, kan snel onderzoek naar de oorzaken hiervan gewenst zijn om onnodig langdurige behandeling met het dieet te voorkomen.

Het is aannemelijk dat soortgelijke problemen zich ook voordoen bij de ‘maple syrup urine disease’; daarbij is er met name een sterk verhoogde concentratie van het aminozuur leucine. Hierbij zijn slechts 2 intensief behandelde patiënten met normale zwangerschapsuitkomst beschreven.9 Van maternale tyrosinemie type II bestaan alleen gegevens over één behandelde zwangerschap,26 terwijl bij andere aminozuuracidopathieën, zoals isovaleriaanzuuracidemie, histidinemie, hyperprolinemie en hypertryptofanemie, ook zonder behandeling succesvolle zwangerschappen zijn beschreven.

Bij PKU bestaan aanwijzingen dat niet alleen maternale PKU, maar ook maternale heterozygotie voor PKU een lager geboortegewicht en congenitale hartafwijkingen kan veroorzaken.27

Onze eigen ervaringen met glycogeenstapelingsziekte type I (glucose-6-fosfatasedeficiëntie) hebben ons geleerd dat er een steeds veranderende glucosebehoefte is tijdens en in aansluiting op de zwangerschap.28 Eventuele behandeling met remmers van het angiotensineconverterend enzym (ACE) dient te worden gestaakt om verminderde doorstroming van de foetale nieren te voorkomen.11 Door het staken van het gebruik van ACE-remmers neemt de kans op nierfunctieproblemen bij de vrouw echter toe. Indien de energiehuishouding slecht is ingesteld, ontstaat trombocytopathie, die tijdens de partus voor bloedingsproblemen kan zorgen.

Galactosemie, berustend op een defect in het metabolisme van de suiker galactose, geeft vroegtijdig oöcytenverval, waardoor zwangerschap vaak uitblijft.

erfelijke stofwisselingsziekten bij de foetus: consequenties voor de vrouw en haar kind

Van ongeboren kinderen met erfelijke stofwisselingsziekten werd aangenomen dat de zwangerschap voor hen veilig is, omdat het ongestoorde maternale metabolisme het afwijkende foetale metabolisme zou compenseren. Steeds vaker blijkt het tegenovergestelde. Dit kan zelfs resulteren in antenataal overlijden.11 14-16 20-22 24 29 Hoewel de klassieke presentatie van erfelijke stofwisselingsziekten een symptoomvrij interval van enkele uren tot dagen na de partus kent, dient men ook bij overlijden tijdens de partus aan erfelijke stofwisselingsziekten (met stoornissen in de energiehuishouding) van het kind te denken.17 Daarnaast blijkt een foetale erfelijke stofwisselingsziekte het metabolisme van de zwangere ernstig te kunnen verstoren. Foetale enzymdeficiënties in de oxidatie van lange-ketenvetzuren kunnen bij de zwangere leiden tot hyperemesis gravidarum, ‘hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count’-(HELLP)-syndroom of een leververvetting.18 19 Deze differentiaaldiagnostische overweging ontbreekt in het recente artikel van Siemens et al.30 De mogelijkheden van behandeling van deze foetale erfelijke stofwisselingsziekten lijken vooralsnog gering.

aanbevelingen voor metabool onderzoek tijdens en na de zwangerschap bij problemen met de vrouw of haar kind

Uit het bovenstaande volgt een aantal indicaties voor metabool onderzoek tijdens dan wel na de zwangerschap (zie tabel 3). Indien het om problemen bij een levendgeborene gaat, is in tabel 3 alleen die diagnostiek opgenomen die bij de vrouw kan worden overwogen. Met nadruk stellen wij dat bij veel van deze indicaties ook andere diagnostiek dient te worden overwogen. Indien onderzoek tijdens de zwangerschap nodig is, kunnen, afhankelijk van de indicatie, vlokkenmateriaal en vruchtwater uitkomst bieden. Het verkrijgen van bloed en urine (blaasspoelsel) bij kinderen die tijdens de zwangerschap of perinataal overlijden, is niet altijd eenvoudig. Het veiligstellen van fibroblasten (ante partum door amniocentese, post partum door navelstrengmateriaal) voor vervolgonderzoek is, ook als bloed beschikbaar is, van groot belang. Voor foetale erfelijke stofwisselingsziekten geeft lichamelijk onderzoek in combinatie met obductie of MRI post mortem belangrijke aanwijzingen, zodat op basis van deze gegevens tot vervolgonderzoek naar specifieke erfelijke stofwisselingsziekten kan worden besloten. Bij maternaal onderzoek na de partus geldt dat de biochemische afwijkingen bij maternale erfelijke stofwisselingsziekten niet na de partus verdwijnen, in tegenstelling tot bijvoorbeeld diabetes gravidarum. Metabole diagnostiek is veelal complex, lastig uitvoerbaar en zeer tijdrovend.

Tijdens de zwangerschap optredende problemen die tot (metabool) onderzoek dienen te leiden, zijn met name de recidiverende abortus en placenta-insufficiëntie, die zich op velerlei manieren kunnen uiten. Voor de recidiverende abortus kunnen de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie als richtsnoer worden gebruikt.31 Een normale nuchtere homocysteïneconcentratie sluit de diagnose ‘hyperhomocysteïnemie’ echter niet uit. Bij specifieke erfelijke stofwisselingsziekten, zoals de ziekte van Wilson (een oorzaak van recidiverende abortus) of familiaire homozygote hypercholesterolemie (een oorzaak van placenta-insufficiëntie), lijkt het reëel slechts diagnostiek hiernaar te verrichten indien anamnese/lichamelijk onderzoek daartoe aanknopingspunten opleveren. Men moet zich realiseren dat een ernstig, recidiverend HELLP-syndroom evenals leververvetting van de zwangere metabole diagnostiek bij het kind noodzakelijk maakt.

conclusies

De gevolgen van het door een erfelijke stofwisselingsziekte ontspoorde metabolisme blijven tijdens de zwangerschap niet beperkt tot de aangedane vrouw of foetus. Zowel de gezondheid van de vrouw, het verloop van de zwangerschap, de partus, de periode direct in aansluiting op de partus, als de aanleg en ontwikkeling van de foetus kunnen hierdoor sterk beïnvloed worden. De stelling dat het metabolisme van de gezonde zwangere het metabolisme van de aangedane foetus compenseert dient te worden herzien. Zelfs de aangedane foetus kan de gezonde zwangere vergiftigen. Het herkennen, voorkómen en behandelen van dergelijke afwijkingen is bij een aantal erfelijke stofwisselingsziekten goed mogelijk.

Prof.dr.J.Fernandes leverde commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.