Transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI) in Nederland in 2002-2005

Inleiding

Transfusiegerelateerde acute longschade (‘transfusion-related acute lung injury’; TRALI) is een van de belangrijkste complicaties van een bloedtransfusie. Men spreekt van TRALI als een patiënt dyspneu en hypoxie krijgt binnen 6 h na een transfusie, mits het niet gaat om cardiaal longoedeem (tabel 1). Bij aanwezigheid van andere verklarende oorzaken voor acute longschade kan conform een internationale consensusdefinitie uit 2004 worden gesproken over een mogelijke TRALI (‘possible TRALI’).1-3

Het ontbreken van specifieke ziektemarkers leidt tot een grote variatie in de gevonden incidentie van TRALI. Deze wordt in de algemene ziekenhuispopulatie geschat tussen 1 op 300 tot 1 op 5000 bloedtransfusies en is het hoogst bij bloedproducten die veel plasma bevatten: vers bevroren plasma en trombocytenconcentraten. Anderen melden een incidentie van 0,08-0,16 bij patiënten die een transfusie ontvingen.3-5

Pathogenese van TRALI

Naar huidige theorieën kan TRALI worden veroorzaakt door antistoffen afkomstig van de donor, gericht tegen lymfocyten of granulocyten van de patiënt; dergelijke leukocytreactieve antistoffen kunnen door zwangerschap of bloedtransfusie ontstaan.6 Een alternatieve hypothese veronderstelt twee stimuli (dubbel-‘hit’-mechanisme), waarbij het onderliggend lijden van de patiënt de primaire stimulus of ‘hit’ is, bijvoorbeeld een operatie, sepsis of een voorgaand longlijden, die een verhoogde activatiegraad van de granulocyten geeft. Deze activatie wordt versterkt door de bloedtransfusie als tweede stimulus.7 Deze kan het gevolg zijn van leukocytreactieve antilichamen aanwezig in donorbloed of van biologisch actieve lipiden, cytokinen of chemokinen die kunnen vrijkomen tijdens opslag van cellulaire bloedproducten.4 7-9

Risicofactoren voor TRALI zijn een hematologische aandoening of een grote operatie, in het bijzonder een cardiothoracale ingreep.9 TRALI werd in dit tijdschrift beschreven door Kessels en Visser, en Komdeur et al.10 11

Het Landelijk Hemovigilantie Bureau Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP) registreert in samenwerking met alle ziekenhuizen en de bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin het vóórkomen van bijwerkingen en voorvallen in de gehele transfusieketen.12

In dit artikel geven wij een inventarisatie van meldingen van TRALI in de jaren 2002-2005. Doel van het onderzoek was om vast te stellen of de TRALI-meldingen aan de landelijke definitie voldoen en bij welk percentage hiervan er serologische aanwijzingen waren voor leukocytreactieve antistoffen als oorzaak. In deze subgroep wilden wij ook de vraag beantwoorden hoe vaak het ging om een reactie op vers bevroren plasma afkomstig van vrouwelijke donors, in verband met mogelijke preventieve maatregelen.

data en methode

In ons onderzoek werden de TRALI-meldingen aan TRIP en/of Sanquin uit de periode 2002-2005 geïncludeerd. Aan de hemovigilantiefunctionarissen in de ziekenhuizen werd zo nodig gevraagd om aanvullende klinische informatie.

‘Toeschrijfbaarheid’

De ‘toeschrijfbaarheid’ van een waargenomen reactie aan de transfusie wordt ‘imputabiliteit’ genoemd en wordt volgens een vaste systematiek gescoord (zie de definities onder ‘hemovigilantie’ op www.tripnet.nl). Er werd gekeken naar aanwezigheid van andere factoren die hypoxie kunnen verklaren en of er een specifieke voor acute longschade predisponerende situatie bestond.

De uitslag van het leukocytenserologisch onderzoek gold als positief indien anti-HLA- of anti-granulocytenantistoffen werden gevonden en er een positieve kruisproef was met leukocyten van de ontvanger, dan wel de antistoffen waren gericht tegen bij de patiënt aanwezige antigenen. Bij de meldingen met een positieve leukocytenserologische uitslag werd het geslacht van de betreffende donor nagegaan.

resultaten

Aantal meldingen

In totaal werden 46 meldingen in het onderzoek geïncludeerd. Van deze meldingen waren 39 door ziekenhuizen aan TRIP gemeld als TRALI of met TRALI als mogelijke alternatieve diagnose, en 35 waren aangemeld bij Sanquin Diagnostiek voor leukocytenserologisch onderzoek bij de betreffende donors. Na analyse van de meldingen bleken er 32 te voldoen aan de door TRIP gestelde definitie van TRALI (zie tabel 1). Redenen voor het niet honoreren van de melding bij 14 van de 46 waren: het ontbreken van voldoende klinische gegevens (n = 6); het ontbreken van een tijdsrelatie (n = 3); het waarschijnlijker zijn van een andere diagnose (n = 5; volumeoverbelasting (3 maal), longontsteking of een andere transfusiereactie).

Kenmerken van de meldingen

De patiëntkenmerken, laboratoriumbevindingen en toegediende bloedproducten bij deze 32 TRALI-meldingen staan in tabel 2. Bij 5 meldingen was een risicofactor voor acute longschade aanwezig: patiënt had thoracotomie met gebruik van cardiopulmonale bypass ondergaan (n = 4) of had ernstige sepsis (n = 1). Deze casussen zouden onder de internationale definitie zijn geclassificeerd als ‘mogelijke TRALI’. De tijdsrelatie wees desondanks het meest in de richting van een transfusiegerelateerd probleem. De patiëntkenmerken en de overige kenmerken lieten geen aanwijzingen zien voor een essentieel verschil tussen de als TRALI en de als ‘mogelijke TRALI’ te classificeren meldingen (resultaten niet apart weergegeven).

Bij de patiënten waren er uiteenlopende diagnosen en transfusie-indicaties, waaronder acuut bloedverlies, plasmawisseling bij ziekte van Wegener, trombotische trombocytopenische purpura en aplasie bij oncologische of hemato-oncologische patiënten.

Van de 32 patiënten werden de meesten (n = 23; 72) beademd gedurende enkele uren tot een maximum van ruim 2 weken bij één patiënte, bij wie zich een beademingsgerelateerde pneumonie ontwikkelde. Ingedeeld naar de ernst van de reactie waren er: 1 melding met graad 1 (matig), 8 met graad 2 (ernstig), 22 met graad 3 (levensbedreigend) en 1 met graad 4 (overlijden). Bij de reacties van graad 1-3 werden geen pulmonale restverschijnselen geconstateerd.

Leukocytenserologisch onderzoek

Het leukocytenserologisch onderzoek werd bij 18 van de 32 meldingen volledig uitgevoerd inclusief kruisproef dan wel onderzoek naar HLA-incompatibiliteit met gevonden antistoffen. De uitslag was 13 keer (72 van de volledig onderzochte 18 gevallen) positief en 5 maal negatief. Bij 10 meldingen was het onderzoek niet volledig, vooral door het niet beschikbaar zijn van patiëntenmonsters. Bij 4 casussen werd het leukocytenserologisch onderzoek niet aangevraagd. Bij de meldingen was een trend waarneembaar naar vaker en vollediger leukocytenserologisch onderzoek, evenals naar vaker een positief resultaat naarmate de meldingen een hogere imputabiliteit hadden.

Vrouwelijke donors

Bij de meldingen met een positieve leukocytenserologische uitslag was het bloedproduct 4 keer een plasma-eenheid (in alle gevallen was de donor een vrouw), 2 keer een trombocytenconcentraat (de kruisproef was positief met 1 respectievelijk 2 vrouwelijke donors in een gepoold product) en 4 keer een erytrocytenconcentraat (3 maal van mannelijke donors, 1 maal van een vrouwelijke donor). Bij 2 meldingen was er een positieve reactie met plasma van 2 donors (2 vrouwen respectievelijk 1 man en 1 vrouw) en 1 keer met zowel plasma (van een mannelijke donor) als een trombocytenconcentraat (kruisproef positief met een vrouwelijke donor).

In totaal was 7 keer de leukocytenserologische uitslag positief met plasma van een vrouwelijke donor, waarbij 2 maal tevens met een mannelijke donor. Tabel 3 vat de aantallen meldingen en bevindingen van leukocytenincompatibiliteit per jaar samen.

beschouwing

Incidentie

Gedurende de jaren 2002-2005 was er een stijgende trend van het aantal TRALI-meldingen, evenals van het aantal meldingen dat na analyse voldeed aan de definitie van TRALI, inclusief de gevallen die volgens de internationale definitie als ‘mogelijke TRALI’ geclassificeerd zouden worden (zie tabel 3). Het aantal geaccepteerde meldingen was in 2005 12, dit komt overeen met globaal 1:60.000 landelijk geleverde bloedproducten (95-BI: 5,9-20,1 meldingen per jaar). Mede gezien de stijgende trend was er vermoedelijk nog onderrapportage.

Een aantal meldingen kon niet beoordeeld worden omdat er geen thoraxfoto was gemaakt, en dit kan hebben bijgedragen aan de gevonden lage incidentie. Omgekeerd kunnen misschien meldingen ten onrechte geaccepteerd zijn als TRALI door onvolledig onderzoek naar alternatieve verklaringen. Vooral voor het onderscheid met volumeoverbelasting, die een andere behandeling behoeft, is hierin verbetering nodig. De onderliggende aandoeningen van de patiënten waren vergelijkbaar met internationale bevindingen, vooral de (minimaal 10) grote chirurgische ingrepen pasten in de beschreven dubbel-hit-hypothese over TRALI.

Bij 18 van de 32 TRALI-gevallen met imputabiliteit ‘mogelijk’ of hoger was het leukocytenserologisch onderzoek volledig uitgevoerd. De bevindingen hiervan bepalen of men de TRALI kan duiden als immuungemedieerd of van onbekende origine; negatieve bevindingen sluiten de TRALI echter niet uit. Dit onderzoek viel in 13 gevallen positief uit, waarbij in 11 gevallen de imputabiliteit als ‘zeker’ of ‘waarschijnlijk’ was beoordeeld. Vermoedelijk hadden factoren zoals de ernst van de vermeende TRALI enerzijds en comorbiditeit van de patiënt anderzijds een rol gespeeld bij het al of niet later afnemen van een vers bloedmonster (nadat donormonsters zijn verkregen door de bloedbank, dus veelal na ontslag). Bij positieve leukocytenserologische uitslag was het betrokken, mogelijk verantwoordelijke (‘implicated’) bloedproduct het vaakst plasma (n = 6), maar ook was 4 maal een erytrocytenconcentraat en 3 maal een trombocytenconcentraat aan te wijzen; 5 maal werd plasma van een vrouwelijke donor als enig ‘betrokken’ bloedproduct aangewezen.

Er bestaat onduidelijkheid over de betekenis van HLA-antistoffen bij donors van toegediende bloedproducten als geen positieve kruisproefuitslag werd verkregen of als een andere donor als verantwoordelijk te houden kon worden aangewezen. Bij retrospectieve, zogenaamde ‘lookback’-studies is gekeken of bloedproducten van donors betrokken bij een TRALI ook eerder transfusiereacties, met name TRALI, hebben veroorzaakt. Deze studies laten zien dat leukocytenserologische incompatibiliteit meestal niet leidt tot longschade.13 Er kan mogelijk sprake zijn van een TRALI veroorzaakt door accumulatie van biologisch actieve lipiden, cytokinen en chemokinen in cellulaire bloedproducten; het analyseren van dergelijke stoffen behoort momenteel niet tot het standaardonderzoek bij TRALI.

preventie van trali

Uitgaande van de hypothese van leukocytenincompatibiliteit zijn in andere landen twee verschillende preventieve strategieën gevolgd. In het Verenigd Koninkrijk is in 2004 besloten om alleen plasma van mannen te transfunderen die zelf nooit een transfusie hebben ondergaan, en vervolgens zijn in 2004 en 2005 daarna geen TRALI’s gemeld na toediening van plasma.14 Het is echter te vroeg om hier definitieve conclusies aan te verbinden. In andere landen, onder andere Noorwegen en Ierland, wordt uitsluitend zogenaamd SD-plasma gebruikt. Dat is plasma bereid uit pools van enkele duizenden donoreenheden waarop virusverwijderende behandeling is toegepast waarbij een vetoplosmiddel en een detergens wordt gebruikt: ‘solvent-detergent’-behandeling. Men ziet hierbij geen gevallen van TRALI.15 In Nederland werd voorheen SD-plasma geleverd, maar is uit voorzichtigheid wegens de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob in 2001 gekozen voor het uitsluitend leveren van ongepoold quarantaineplasma om patiënten aan zo weinig mogelijk donors bloot te stellen. Bij quarantaineplasma wordt de donoreenheid ingevroren en bewaard tot nieuwe testresultaten na 6 maanden zijn verkregen.

In Nederland wordt sinds oktober 2006 als voorzorgsmaatregel tegen TRALI alleen plasma van mannelijke donors die nooit een transfusie hebben ondergaan, bereid als vers bevroren plasma. Daarmee wordt de kans op HLA-antistoffen geminimaliseerd. Wegens de quarantaineperiode werd deze maatregel in de loop van 2007 effectief. Zoals blijkt uit tabel 3 zouden met deze maatregel mogelijk minimaal 5 van de 32 TRALI-gevallen (16) te voorkomen zijn geweest. De volledigheid van rapportage en onderzoek in 2002-2005 waren echter onvoldoende om een betrouwbare conclusie te trekken over de verantwoordelijk te houden bloedproducten en relevante donorselectiecriteria bij TRALI. Het plasma van vrouwelijke donors (uit zowel volbloed- als plasmadonaties) wordt verder verwerkt tot lang houdbare geneesmiddelen zoals stollingsfactoren en immuunglobuline, waarbij het risico op TRALI niet geldt.

In de toekomst dient gestreefd te worden naar optimale detectie van TRALI door snellere melding, maximale klinische informatie en strikte toepassing van een uniforme definitie. Een aantal nieuwe onderzoeksprojecten is gestart die epidemiologische methoden gebruiken of andere laboratoriumtechnieken dan in de routinediagnostiek thans gangbaar is. Naar verwachting zullen deze onderzoeken leiden tot nieuwe inzichten over de bijdrage van leukocytenantistoffen en van overige mediatoren bij het ontstaan van TRALI.

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de participatie van alle ziekenhuizen die informatie bijdroegen ten behoeve van deze inventarisatie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.