Van alle klachten en aandoeningen waarmee vrouwen een arts consulteren, komt een urineweginfectie (UWI) het meest voor. De gouden standaard voor het aantonen van een UWI is een urinek week. Omdat de uitslag van een urinekweek echter vaak pas na 3 dagen bekend is, zijn er andere technieken waarmee een mogelijke UWI eerder kan worden uitgesloten. Op basis van welke test mag de arts een urineweginfectie uitsluiten?
Casus 1
Patiënt A, een 30-jarige vrouw, komt bij de huisarts omdat zij sinds 5 dagen heeft gemerkt dat ze vaker moet plassen en daar af en toe een branderig gevoel bij…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antwoorden
Antwoorden op de LabQuiz
Antwoord casus 1: antwoord 1d is juist
Patiënt A, een 30-jarige vrouw, bezocht haar huisarts vanwege mictieklachten sinds 5 dagen. Screening van een urineportie met de urinestriptest toonde een negatieve nitrietreactie en een positieve reactie voor leukocyten. De urineconcentratie van bacteriën werd tevens flowcytometrisch bepaald: de urine bevatte 350 bacteriën/µl.
De NHG-standaard ‘Urineweginfecties’ raadt aan om bij een gezonde, niet-zwangere vrouw bij wie mogelijk sprake is van een UWI, een nitrietbepaling uit te voeren.1 Als de uitslag hiervan positief is, is er sprake van een UWI (cystitis). Een negatieve uitslag sluit een UWI echter niet uit. Fout-negatieve uitslagen van de nitriettest kunnen onder andere veroorzaakt worden doordat het micro-organisme geen reductase heeft om nitraat in nitriet om te zetten. In het online-onderdeel ‘Verdieping’ bij deze labquiz gaan wij verder in op deze en andere oorzaken van fout-negatieve uitslagen.
Als de nitriettest negatief is, adviseert de NHG-standaard te testen op aanwezigheid van leukocyten en erytrocyten.1 Het feit dat in de urine van patiënte wel leukocyten zaten, is een aanwijzing dat de nitriettest inderdaad fout-negatief was. Een extra aanwijzing hiervoor is de additionele telling van bacteriën in urine met flowcytometrie.2
Bij urineflowcytometrie wordt het DNA van eventueel aanwezige bacteriën aangekleurd, waarna het aantal bacteriën per µl kan worden vastgesteld. De gemeten concentratie bacteriën bepaalt of een urinemonster negatief (UWI uitgesloten) of positief is (mogelijk sprake van een UWI). In ons ziekenhuis is de afkapwaarde voor het uitsluiten van een UWI bij vrouwen 200 bacteriën/µl.3,4 De bacterieconcentratie in de urine van patiënte was hoger (350 bacteriën/µl), en daarom kon een UWI niet worden uitgesloten met deze techniek (zie verder ‘Verdieping’).
De gouden standaard voor het aantonen van een UWI is een urinekweek of dipslide. De NHG-standaard geeft echter ook een microscopisch urinesediment als alternatief aan.1 Hierin dienen dan wel de eventuele bacteriën beoordeeld te worden voordat een UWI uitgesloten mag worden. Bij patiënte was de urinekweek positief en was er dus sprake van een UWI.
Antwoord casus 2: antwoord 2d is juist
Patiënt B, een zwangere, 32-jarige vrouw, bezocht haar huisarts met aspecifieke klachten. Zelf dacht zij aan een mogelijke UWI. Uit de anamnese kwam naar voren dat patiënte al eerder UWI’s had doorgemaakt. Vanwege haar zwangerschap nam de huisarts geen risico en zette urineonderzoek in. De urinestriptest toonde een positieve reactie voor zowel nitriet als leukocyten. De bacterieconcentratie in de urine werd tevens flowcytometrisch bepaald: de urine bevatte 150 bacteriën/µl.
Op basis van de resultaten van de urinestriptest kan een UWI duidelijk niet worden uitgesloten bij patiënte. Hoewel een UWI wel kan worden uitgesloten als alleen naar de bacterieconcentratie in urine wordt gekeken, mag dit niet bij zwangeren (zie ‘Verdieping’).
Voor verdieping, achtergronden en de literatuurlijst, zie www.ntvg.nl/D101
Uitleg
Verdieping LabQuiz
UWI’s behoren tot de meest voorkomende infecties bij ziekenhuispatiënten en bij patiënten in de huisartsenpraktijk.5 Jaarlijks worden in de huisartsenpraktijk ongeveer 70 vrouwen en ongeveer 10 mannen met een UWI gezien, op de 1000 patiënten.1 De gouden standaard voor het stellen van de diagnose ‘UWI’ is een positieve bacteriekweek. Het uitvoeren van een bacteriekweek is echter tijdrovend: de resultaten zijn vaak pas na 3 dagen bekend. Door vast te houden aan deze gouden standaard ontstaat er een vertraging in de zorg, wat onwenselijk is, zowel voor de patiënt als voor de arts.
Een andere optie is om de diagnose te stellen op basis van het klinisch beeld. Symptomen als koorts, pijn of een branderig gevoel tijdens het urineren, urgentieklachten en een toegenomen mictiefrequentie kunnen hiervoor in overweging genomen worden. Maar als een UWI wordt gediagnosticeerd bij alle patiënten met dergelijke symptomen, leidt dit tot een overschatting van het werkelijke aantal UWI’s met 33%,6 en daardoor tot onnodig antibioticagebruik.
Hierom is gekozen voor een tussenoplossing: alleen bij patiënten bij wie een sterk vermoeden bestaat dat zij een UWI hebben én die al eerder een UWI hebben gehad, wordt de diagnose gesteld op basis van hun symptomen. Alle overige patiënten worden eerst gescreend.
Het gebruik van de urinescreening is voornamelijk ingevoerd om een UWI uit te kunnen sluiten bij patiënten die er geen hebben, om zo onnodig antibioticagebruik te voorkomen. De huidige richtlijnen delen patiënten in in groepen op basis van het vermoeden (sterk of niet sterk) op een UWI na de anamnese; de voorafkans wordt dus ingeschat.
Zoals hierboven beschreven, worden patiënten met een recidief meteen behandeld. Voor de overige patiënten wordt als eerste diagnostische stap het gebruik van de urinestriptest aangeraden, die bestaat uit bepaling van de aanwezigheid van nitriet, en eventueel leukocyten, erytrocyten of beide.1,7,8 Een positieve nitriettest wordt als afdoende bewijs beschouwd voor het stellen van de diagnose ‘UWI’.
Als deze test echter negatief is, hangt de vervolgstap af van de voorafkans op een UWI. Bij een hoge voorafkans wordt de nitriettest, als deze negatief is, altijd gevolgd door een urinekweek of dipslide, of een microscopisch sediment.
Bij een lage voorafkans wordt ook de aanwezigheid van leukocyten of erytrocyten in de beoordeling meegenomen. Als deze testen negatief zijn, mag een UWI als oorzaak van de klachten uitgesloten worden. Maar als de urinestriptest wel een positieve reactie op leukocyten, erytrocyten of beide laat zien, wordt verder onderzoek gedaan met een urinekweek (dipslide) of een microscopisch sediment.1
Hieronder bespreken we de diverse methoden voor het screenen van urine. We gaan daarbij in op de bruikbaarheid van de testen, maar ook op de valkuilen. Daarnaast brengen we een nieuwere techniek onder de aandacht: bacterietelling met urineflowcytometrie.
Screeningsmethoden
Urinestriptest
In de UWI-richtlijnen is diagnostiek met de urinestriptest stapsgewijs ingedeeld: eerst nitriet, dan eventueel leukocyten, erytrocyten of beide. Toch wordt de nitriettest in de dagelijkse praktijk vrijwel steeds gebruikt in combinatie met de leukocyten- en erytrocytentest; alle testen zitten immers op dezelfde strip. De testen op de urinestrip maken gebruik van eenvoudige chemische reacties, waarbij steeds een kleurverandering optreedt. Uiteraard kunnen de urinestriptestresultaten enigszins verschillen per fabrikant.
De nitriettest is afhankelijk van de omzetting van nitraat in nitriet door bacteriën. Veel bacteriën hebben dit reducerende vermogen, waaronder Escherichia coli. Deze bacterie is ook de meest voorkomende verwekker van een UWI. Andere verwekkers zijn bijvoorbeeld Proteus- en Klebsiella-species, en in mindere mate Staphylococcus saprophyticus en enterokokken.9,10 Bij sommige bacteriën ontbreekt dit reducerende vermogen echter, bijvoorbeeld bij enterokokken, waardoor een fout-negatieve uitslag gevonden kan worden. De detectielimiet van deze test ligt rond 10 µmol nitriet/l.11
De leukocytentest toont de esteraseactiviteit van aanwezige granulocyten. Omdat een enzymatische omzetting gemeten wordt, hoeft de granulocyt hiervoor niet meer intact te zijn. Dit kan mogelijke discrepanties verklaren tussen de uitslagen van de urinestriptest en die van het microscopische sediment. De detectielimiet van deze test ligt rond 10-25 leukocyten/µl.11
De erytrocytentest is gebaseerd op een oxidatieve kleurverandering die wordt veroorzaakt door hemoglobine. Net als bij de leukocytentest hoeven de erytrocyten hiervoor niet intact te zijn. De detectielimiet van deze test ligt rond 10 erytrocyten/µl.11
De sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden van al deze testen zijn samengevat in tabel 2.12,13
Microscopisch sediment
Als tweede diagnostische stap kan bij patiënten vanaf 12 jaar het urinesediment microscopisch worden beoordeeld op de aanwezigheid van bacteriën. Het sediment is positief bij ten minste 20 bacteriën per gezichtsveld (vergroting: 400 x; circa 100 bacteriën/µl); de aanwezigheid van epitheelcellen duidt op contaminatie.14 Het microscopisch beoordelen van de aanwezigheid van bacteriën is een tijdrovende bepaling en vereist adequaat geschoold personeel. Niet elk laboratorium voert een microscopische beoordeling van het urinesediment uit, behalve als een geautomatiseerd analysesysteem voorhanden is. Daarnaast geeft de NHG-standaard de voorkeur aan de dipslide als aanvullende test vanwege de testeigenschappen, het gemak en de mogelijkheid om alsnog een resistentiebepaling in te laten zetten bij een positieve uitslag; dit is niet noodzakelijk voor de diagnose, maar wel voor de behandeling.1
De sensitiviteit en specificiteit van het microscopische sediment staan in tabel 2.14
Dipslide en urinekweek
De dipslide is een alternatief voor de urinekweek en kan in de huisartsenpraktijk worden uitgevoerd. De dipslide heeft 2 meetkanten, die beide zijn voorzien van een agarvoedingsbodem. De ene meetkant geeft niet-selectieve groei aan van alle bacteriën en gisten die een UWI kunnen veroorzaken; hiermee kan het aantal kolonies worden vastgesteld. De andere kant is behandeld met galzouten, waardoor grampositieve bacteriën niet of nauwelijks meer groeien. Door gebruik te maken van de 2 zijden wordt informatie verkregen over de hoeveelheid bacteriën en kan onderscheid gemaakt worden tussen grampositieve en -negatieve bacteriën.
Voordat bacteriegroei mag worden vastgesteld moet de dipslide ten minste 18 h worden bewaard in een broedstoof (38°C), of ten minste 24 h bij kamertemperatuur (20°C). Een dipslide met ten minste 104 kolonievormende eenheden(kve)/ml urine wordt als ‘positief’ beschouwd. Vooral de sensitiviteit van deze test laat veel variatie zien; de specificiteit wordt in meerdere onderzoeken hoog ingeschat (zie tabel 2).15,16
In tegenstelling tot de dipslide is de uitslag van een urinekweek over het algemeen pas positief als er ten minste 105 kve/ml aanwezig zijn. Recent onderzoek geeft echter aan dat niet alle pathogenen met een gelijke snelheid groeien en dat bij 30-50% van de vrouwen met een cystitis slechts 102-104 kve/ml gekweekt worden.17 In plaats van een kweek alleen als ‘positief’ te classificeren als een vaste afkapgrens (in kve/ml) wordt behaald, zou de toevoeging van een resistentiepatroon (antibiogram) door de medisch microbioloog ook als classificatie kunnen worden gebruikt voor een positieve kweek.
Bacterietelling met flowcytometrie
Met een urineflowcytometer kan de bacterieconcentratie in urine worden vastgesteld. Het meetprincipe is gebaseerd op flowcytometrie. Hierbij passeert elk deeltje in de urine een laserstraal. Met de voorwaartse lichtverstrooiing (grootte van het deeltje) en zijwaartse lichtverstrooiing (interne structuur) kan zowel het aantal deeltjes als het type deeltje bepaald worden. Om specifiek de bacterieconcentratie te bepalen wordt het DNA fluorescerend gemaakt.
Hoewel urineflowcytometrie een vrij recente techniek is, is deze uitgebreid getest op het vermogen om die urinemonsters te selecteren die in de kweek zullen leiden tot geen of geen significante bacteriegroei (negatieve uitslag; geen UWI).2-4,18-21 Het aantal bacteriën/µl bepaalt of een urinemonster negatief (UWI uitgesloten) of positief is (mogelijk sprake van een UWI). Deze afkapwaarde ligt vaak niet bij ‘0’, maar wordt per instituut vastgesteld op een waarde die resulteert in een laag aantal fout-negatieve uitslagen en dus in een hoge negatief voorspellende waarde (NPV). Een lokaal vastgestelde afkapwaarde is nodig, omdat de preanalytische condities en de patiëntenpopulatie kunnen verschillen per ziekenhuis.
In ons ziekenhuis is de afkapwaarde voor het uitsluiten van een UWI 200 bacteriën/µl voor vrouwen en 400 bacteriën/µl voor mannen (NPV: 95%).3,4 Alle positieve urinemonsters worden vervolgens gekweekt (gouden standaard). Bij een flowcytometrische bepaling van het aantal bacteriën in een urinemonster zijn de resultaten beschikbaar binnen 30 min.
Een belangrijk voordeel van deze techniek is dat ze geschikt is voor detectie van alle pathogene bacteriën, dus ook de enterokokken die gemist worden met de urinestriptest. In tabel 2 is te zien dat urineflowcytometrie de hoogste NPV heeft van bekende screeningstechnieken.
Valkuilen
Urinestriptest
De nitriettest heeft een aantal valkuilen, waarvan de belangrijkste al gemeld is: bij aanwezigheid van een pathogene bacteriesoort zonder nitraatreducerend vermogen is er een fout-negatieve uitslag. Dit is inherent aan de meetmethode. Een fout-negatieve uitslag is ook mogelijk als de urine niet lang genoeg in de blaas is gebleven, zoals bij polydipsie, of als de patiënt langdurig heeft gevast of geen nitraatrijk voedsel (groente) heeft genuttigd.
Maar fout-positieve resultaten kunnen ook voorkomen. Een bekende situatie is die waarbij de urine te lang bij kamertemperatuur bewaard is. In het algemeen wordt geadviseerd urine niet langer dan 2 h bij kamertemperatuur te bewaren. Wanneer dit niet mogelijk is, moet de urine in een koelkast worden bewaard, gedurende maximaal 24 h.22 Daarnaast kan het gebruik van bepaalde medicijnen tot fout-positieve uitslagen leiden, vooral geneesmiddelen die fenazopyridine bevatten.
Ook de leukocytentest kent een aantal valkuilen. Omdat het een kleurreactie betreft, kan sterk gekleurde urine leiden tot fout-negatieve resultaten. Daarnaast remt zowel de aanwezigheid van eiwit (> 5 g/l) als van glucose (> 110 mmol/l) de reactie,11 wat kan resulteren in fout-verlaagde of -negatieve resultaten. Ook de aanwezigheid van boorzuur, cefalexine of gentamicine heeft dit effect.
De leukocyten in urine worden aangetoond met de esteraseactiviteit van de granulocyten. Niet alleen granulocyten, maar ook histiocyten bezitten deze enzymactiviteit. De urinestriptest maakt echter geen onderscheid tussen deze 2 celtypen. Er is nog een andere mogelijke verklaring voor een fout-positieve reactie: medicatiegebruik. Imipenem, meropenem en clavulaanzuur kunnen alle resulteren in een fout-positieve reactie van de leukocytentest.
De uitslag van de erytrocytentest zal gewoonlijk niet fout-negatief zijn. Deze test heeft echter een valkuil die in de dagelijkse praktijk zelfs wel eens gebruikt wordt. Naast hemoglobine kan ook myoglobine de benodigde oxidatie veroorzaken en dus tot fout-positieve resultaten leiden. Schoonmaakmiddelen kunnen dit ook. Let dus op als patiënten hun urine inleveren in huis-tuin-en-keukencontainers.
De erytrocytentest wordt standaard gebruikt om erytrocyten (hemoglobine) aan te tonen. Maar wanneer een vermoeden is van myoglobine in de urine (zeldzaam), wordt de urinestriptest soms ook gebruikt om dit aan te tonen.
Vroeger was de aanwezigheid van ascorbinezuur (vitamine C) een beruchte valkuil (fout-negatieve uitslag), maar op de huidige urinestrips interfereert deze stof niet meer met de erytrocytenbepaling.
Microscopisch sediment
De betrouwbaarheid van de uitslag van een microscopisch sediment staat of valt met de bekwaamheid van de microscopist. De beoordeling wordt bemoeilijkt door het formaat van de bacteriën (vergelijkbaar met ‘gruis’) en de instabiliteit van zowel leukocyten als erytrocyten in urine die langer dan 2 h is bewaard. Uiteraard maakt een microscopische boordeling geen onderscheid tussen pathogene bacteriën en mengflora, die aanwezig is in verontreinigde of niet op de juiste manier verzamelde urine.
Dipslide en urinekweek
De dipslide heeft hetzelfde mankement als de microscopische beoordeling: er wordt geen onderscheid gemaakt tussen pathogene bacteriën en mengflora. De urinekweek kent dit probleem niet, omdat de gekweekte bacteriën worden geïdentificeerd. Mengflora bestaat uit ten minste 3 verschillende typen.
Bacterietelling met flowcytometrie
Met een urineflowcytometer kan niet alleen het aantal bacteriën worden bepaald, maar kunnen ook andere cellen of deeltjes in urine geïdentificeerd en geteld worden, zoals leukocyten, erytrocyten en cilinders. Met de urineflowcytometers van de eerste generatie werden bacteriën niet in een apart kanaal aangekleurd en geteld, waardoor het aantal bacteriën destijds nogal eens werd overschat. De huidige generatie is daarom uitgerust met een apart kanaal voor het bepalen van de concentratie van bacteriën.
Dit betekent echter niet dat de urineflowcytometer universeel inzetbaar is. Voor bepaalde patiëntengroepen is de afkapwaarde minder tot niet geschikt. Een voorbeeld hiervan dat we met casus 2 onder de aandacht willen brengen, zijn zwangere vrouwen. Uit eigen onderzoek blijkt dat de afkapwaarde van 200 bacteriën/µl niet van toepassing is op deze groep (figuur). Deze waarde resulteert voor alle niet-zwangere vrouwen in de vruchtbare leeftijd in een sensitiviteit van 94%, specificiteit van 44%, NPV van 95% en positief voorspellende waarde (PPV) van 38% (zie tabel 2).4 Maar voor zwangere vrouwen is de NPV van urineflowcytometrie met deze afkapwaarde slechts 76%, waardoor urineflowcytometrie niet geschikt als screeningsmethode voor het uitsluiten van een UWI bij zwangeren. Overigens zijn er onderzoekers die ook het gebruik van de urinestriptest voor deze groep afraden.23,24
Ook voor immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met urologische aandoeningen wordt screening op een UWI met urineflowcytometrie afgeraden.
Daarnaast maakt de urineflowcytometer geen onderscheid tussen levende en dode bacteriën. Hierdoor kan de bacterieconcentratie wel hoog zijn bij een patiënt die net behandeld is met antibiotica, maar is de kweekuitslag toch negatief.
Kanttekening
Met deze labquiz hebben wij een overzicht gegeven van de technieken die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose ‘UWI’. Daarnaast hebben we geprobeerd duidelijk te maken dat het stellen van deze diagnose niet altijd even gemakkelijk is. Zelfs voor de gouden standaard, de urinekweek, bestaat geen absolute consensus bij welke kve-concentratie de uitslag positief is. Men zou dus mogelijk beter kunnen spreken van een bladgouden of gele standaard, omdat er geen combinatie van testen bestaat die een UWI onomstreden in alle omstandigheden en voor iedere patiënt kan aantonen.
Het is daarom essentieel om de testuitslagen te interpreteren in de integrale context van de patiënt, waardoor geen getallen maar patiënten worden behandeld.
Referentiewaarden
De urine van een gezond persoon is nagenoeg bacterievrij en bevat dus geen nitriet. Daarnaast zijn doorgaans < 10 leukocyten/µl en < 5 erytrocyten/µl aanwezig; deze concentraties liggen beide onder de detectiegrens van de urinestriptest. De referentiewaarde voor alle testen van de urinestrip is daarom: negatief.11
Het microscopische sediment is positief bij ten minste 20 bacteriën per gezichtsveld (vergroting: 400 x).14 Een dipslide met ten minste 104 kve/ml urine wordt als ‘positief’ beschouwd,15 terwijl de urinekweek > 105 kve/ml moet bevatten.17
Voor het uitsluiten van een UWI met urineflowcytometrie hanteren we in ons ziekenhuis een afkapwaarde van 200 bacteriën/µl voor vrouwen en van 400 bacteriën/µl voor mannen.3,4 Belangrijk is om in elk instituut een eigen afkapwaarde vast te stellen, omdat deze afhankelijk is van de preanalytische condities en de patiëntenpopulatie.
Kosten
Voor het testen op de aanwezigheid van nitriet, leukocyten en erytrocyten met een urinestriptest is het maximale tarief volgens de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) € 3,36 voor 2016. Voor het vaststellen van de bacterieconcentratie met urineflowcytometrie is geen NZa-tarief, maar dit is in ons ziekenhuis gelijkgesteld aan het NZa-tarief voor de urinestriptest, omdat het bepalingsdoel hetzelfde is (€ 3,36). Voor een microscopisch sediment geldt een maximumtarief van € 5,45 (NZa 2016).
Het maximumtarief voor een urinekweek is € 18,01 (NZa 2016). Maar als de uitslag ervan positief is, volgen extra kosten voor het bepalen van de identiteit van de verwekker (€ 9,03; maximaal 2 keer) en de antibioticumresistentie (€ 6,89; maximaal 16 keer).
Reacties