Stressulcusprofylaxe op de intensive-careafdeling

Leeuwarden, december 1999,

In hun artikel betreffende stressulcusprofylaxe op de intensive-careafdeling proberen De Fijter et al. een antwoord te vinden op de vraag of routineprofylaxe nuttig is (1999:2519-23). Daartoe worden de pathofysiologie en risicofactoren naar aanleiding van de bestaande literatuur besproken. Echter, een recente en belangrijke ontwikkeling wordt in hun artikel niet vermeld. Er zijn de laatste jaren enkele artikelen en korte berichten verschenen over de rol van Helicobacter pylori in de ontwikkeling van stressulceraties. In 1993 werd voor het eerst door Paré et al. gesuggereerd dat H. pylori daarbij een rol zou kunnen spelen.1 Vervolgens werden in 1996 de uitkomsten gepubliceerd van een onderzoek waarin van een grote groep intensive-carepatiënten antistoffen werden gemeten.2 De resultaten hiervan werden gerelateerd aan het vóórkomen van hoge tractus-digestivusbloedingen. Er bleek een zwakke relatie te bestaan tussen de aanwezigheid van IgA-antistoffen tegen H. pylori en hoge tractus-digestivusbloedingen bij intensive-carepatiënten. Recentelijk werd beschreven dat het vóórkomen van antistoffen tegen H. pylori samenhangt met de ernst van bloedverlies van het bovenste deel van de tractus digestivus bij intensive-carepatiënten.3 Bovendien werd in dit onderzoek gevonden dat intensive-careverpleegkundigen een verhoogd risico lopen op besmetting met H. pylori, mogelijk door overdracht van patiënten naar verpleegkundigen tijdens het werk.

De genoemde onderzoeken naar H. pylori bij intensive-carepatiënten zijn alle verricht met serologische diagnostiek zonder dat validatie hiervan in deze patiëntengroep had plaatsgevonden. Daarom valideerden wij de ‘laser-assisted ratio analyser’(LARA)-13C-ureumademtest en serologisch onderzoek bij beademde patiënten.4 Serologisch onderzoek bleek een minder betrouwbare detectiemethode dan de ademtest. Fout-negatieve serologische uitslagen komen voor door hemodilutie en bloedverlies. Het is daarom niet uitgesloten dat de rol van H. pylori in de ontwikkeling van stressulcera in de genoemde onderzoeken wordt onderschat. In een ander onderzoek toonden wij aan dat endoscopische afwijkingen in de maag kort na opname van patiënten op de intensive-careafdeling sterk samenhingen met de aanwezigheid van H. pylori gemeten met de LARA-13C-ureumademtest. Dit maakt een causale rol in de ontwikkeling van stressulcera nog waarschijnlijker.5 Ook vonden wij dat antibiotische behandeling voor andere doeleinden H. pylori-infectie bij intensive-carepatiënten onderdrukt.5 Indien deze bacterie inderdaad een rol speelt bij de ontwikkeling van stressulceraties zou het onderdrukken van de infectie een preventieve rol kunnen spelen bij het ontstaan van deze ulcera. Dat kan een additionele verklaring zijn voor de lage incidentie van stressulcera en daarmee samenhangende bloedingen in het onderzoek van Zandstra en Stoutenbeek.6 De Fijter et al. melden dat verbeterde intensive-carezorg de oorzaak is van de afname van stressulcusbloedingen in de afgelopen jaren. De afnemende prevalentie van H. pylori-infectie in de bevolking dient mede als oorzaak overwogen te worden, hoewel onderzoeksgegevens hierover niet voorhanden zijn.

Tot slot wordt door De Fijter et al. voorgesteld stressulcusprofylaxe bij een geselecteerde patiëntengroep toe te passen. Hoewel wij het in grote lijnen eens zijn met deze aanbeveling dient men zich te realiseren dat de aanbevolen strategie nog niet in prospectief onderzoek is uitgetest.

Amsterdam, januari 2000,

De bedoeling van ons overzicht was om op grond van de beschikbare literatuur tot een ‘evidence-based’ aanbeveling te komen omtrent het al dan niet toepassen van routineprofylaxe van stressulcusbloedingen op de intensive-careafdeling. Uiteraard ontstaan er in de tijd nieuwe hypothesen en inzichten, zoals door Van der Voort et al. in hun brief zijn aangedragen. Dat deze inzichten nu al moeten leiden tot een andere strategie in de dagelijkse praktijk van de intensive care lijkt ons prematuur en dit wordt door de auteurs ook niet gesuggereerd.

Overigens begrijpen wij niet wat zij bedoelen met ‘onderdrukken van de infectie’ (de inflammatoire respons?) als alternatieve verklaring voor de lage incidentie van stressulcusbloedingen in het onderzoek van Zandstra et al.: antibioticagebruik, behandeling met corticosteroïden of wellicht toepassing van selectieve darmdecontaminatie? Een verduidelijking zou hier op zijn plaats zijn geweest.

Nijmegen, januari 2000,

De Fijter et al. concluderen dat bij bepaalde groepen intensive-carepatiënten stressulcusprofylaxe met ranitidine is geïndiceerd. De effectiviteit en de veiligheid van ranitidine staan echter niet vast. Uit het aangehaalde onderzoek van Cook et al. zou blijken dat ranitidine in vergelijking met sucralfaat veilig is wat betreft met beademing samenhangende pneumonieën1 - het relatieve risico op het ontstaan hiervan verschilt immers niet significant van 1. Echter, de betekenis van een relatief risico staat niet los van het absolute risico, de incidentie. In het onderzoek van Cook et al. werden met ranitidine circa 2 klinisch relevante bloedingen per 100 beademde patiënten voorkomen, maar er traden circa 3 pneumonieën per 100 behandelde patiënten meer op tijdens behandeling met ranitidine dan tijdens behandeling met sucralfaat. Inderdaad, de relatieve toename van de incidentie van pneumonieën in de ranitidinegroep was niet statistisch significant (oddsratio: 1,18; p = 0,19), maar om de gevonden toename van 16,2% (sucralfaat) naar 19,1% (ranitidine) statistisch significant aan te tonen met een onderscheidingsvermogen (‘power’) van 80% heeft men meer dan 4000 patiënten nodig. Ook andere onderzoeken in de met ranitidine behandelde groep laten meer infecties zien in vergelijking met sucralfaat,2 maar ook vergeleken met omeprazol3 en met pirenzepine.4 Daarnaast bleek tijdens behandeling met beide laatste middelen de incidentie van bloedingen lager dan tijdens ranitidinegebruik. Het voorkómen van stressulcusbloedingen is trouwens slechts een surrogaat-onderzoeksuitkomst - harde onderzoeksuitkomsten zouden sterfte en behandelduur op de intensive-careafdeling moeten zijn, maar hierover bestaan geen onderzoeken die voordelen aantonen van ranitidine boven andere middelen of zelfs boven placebo, terwijl de gevolgen van een stressulcusbloeding kleiner zijn dan die van een pneumonie.1

Wat betreft het mogelijke preventieve effect van enterale voeding stellen De Fijter et al. dat systematisch onderzoek ontbreekt. Raff et al. echter vonden bij patiënten met ernstige brandwonden een incidentie van stressulcusbloedingen van 8,3&percnt; tijdens maag-pH-getitreerde behandeling met cimetidine.5 Na overgang naar vroege enterale voeding zonder cimetidine daalde deze incidentie naar 3,3&percnt; (p < 0,05). Met vroeg enteraal voeden vervalt de indicatie van medicamenteuze stressulcusprofylaxe dus ook in deze hoogrisicogroep.

Samenvattend: het nut en de veiligheid van ranitidine voor profylaxe staan ook bij patiënten met een hoog risico op een stressulcusbloeding allerminst vast, en dus dient ranitidine niet te worden voorgeschreven: in dubiis abstine. Intensivisten doen er intussen goed aan de incidentie van klinisch relevante stressulcusbloedingen en van infecties in hun eigen afdeling te meten en te volgen na het staken van profylaxe; aan de hand van de dan verkregen gegevens is het wellicht mogelijk per intensive-careafdeling een groep patiënten te identificeren voor wie stressulcusprofylaxe nuttig zou kunnen zijn. Waarschijnlijk is de incidentie van klinisch relevante stressulcusbloedingen een goede kwaliteitsindicator voor de algehele intensive-carebehandeling.

Amsterdam, februari 2000,

De Bel en Van der Spoel gaan er in hun commentaar van uit dat er een verband is tussen stressulcusprofylaxe en met beademing samenhangende pneumonie, hetgeen onzes inziens geenszins bewezen is. Zij gaan voorbij aan de multifactoriële ontstaanswijze van dergelijke pneumonieën wanneer zij de toename van de incidentie van pneumonieën in het onderzoek van Cook et al. geheel en al toeschrijven aan de toegepaste profylaxe.1 Met ons overzichtsartikel hadden wij de bedoeling om op grond van de beschikbare literatuur tot een ‘evidence-based’ aanbeveling te komen omtrent het al dan niet toepassen van routineprofylaxe van stressulcusbloedingen op de intensive-careafdeling. De vele publicaties betreffende dit onderwerp zijn kwalitatief verschillend. Het kleine onderzoek van Levy et al. betreft een vergelijking tussen ranitidine en omeprazol als stressulcusprofylaxe; in de met ranitidine behandelde groep was het aantal risicofactoren per patiënt echter significant groter dan in de met omeprazol behandelde groep.2 In dit onderzoek werd overigens geen significant verschil gevonden in het optreden van nosocomiale pneumonie tussen beide groepen.

Het door De Bel en Van der Spoel genoemde onderzoek van Raff et al. betreft een retrospectieve analyse van één specifieke groep van patiënten (met ernstige brandwonden), waarbij een tijdseffect niet is uitgesloten (van 1989 tot 1991 ontvingen de patiënten in dit onderzoek cimetidine, in de periode 1992-1993 alleen vroege enterale voeding als profylaxe).3 Hoewel naar de huidige inzichten vroege enterale voeding bij intensive-carepatiënten wordt toegepast, ontbreekt systematisch onderzoek naar het mogelijke preventieve effect hiervan op het ontstaan van ulcera. Zoals vermeld in ons overzichtsartikel ontbreekt in de meeste onderzoeken naar het effect van stressulcusprofylaxe een beschrijving van de wijze van voeding. Uit het in 1998 gepubliceerde grootschalige onderzoek van Cook et al.,1 waarin helaas evenmin de voedingswijze beschreven werd, kwam - volgens een mededeling van Cook - naar voren dat onafhankelijk van de wijze van voeding (geen voeding, enterale of parenterale voeding) de incidentie van met stressulcus samenhangende bloeding in de met ranitidine behandelde groep 50&percnt; lager was.

Met hun laatste zin ondersteunen De Bel en Van der Spoel onze stellingname.