Stop niet te snel, dan lukt het wél

Veel geneesmiddelen worden onterecht voorgeschreven of onnodig lang gecontinueerd. Zo is naar schatting tot 70% van het gebruik van protonpompremmers onnodig.1 Polyfarmacie leidt tot medicamenteuze interacties, bijwerkingen en een verhoogd risico op vallen, afhankelijkheid, mortaliteit, verminderde cognitie en hospitalisatie.2 Dit noodzaakt een kritische houding bij zorgverleners, die met regelmaat moet evalueren welke medicamenten bij hun patiënten kunnen worden gestaakt (‘deprescribing’). Ook kan de psychische of fysieke gesteldheid van patiënten het soms onmogelijk maken medicatie in te nemen, zoals bij een delier, problemen met slikken, of wanneer een patiënt vanwege operatief ingrepen nuchter moet zijn.

Toch kan niet elk geneesmiddel ongestraft direct gestopt worden (zie de kadertekst). Allereerst is er een risico op het recidiveren van de oorspronkelijke symptomen of ziekte, soms in ernstiger mate dan vóór de behandeling (het reboundeffect). Daarnaast is er bij plotseling staken een risico op ontwenningsverschijnselen.3 Naast abrupte beëindiging zijn algemene risicofactoren voor ontwenningsverschijnselen een hoge dosering, korte halfwaardetijd en lange gebruiksduur.3 Ontwenningsverschijnselen zien we het vaakst na staken van middelen met een aangrijpingspunt in het centraal zenuwstelsel, zoals de psychofarmaca (antidepressiva, anxiolytica, antipsychotica, anti-epileptica), parkinsonmiddelen en analgetica. Daarnaast kan plotseling staken van geneesmiddelen leiden tot interacties waardoor concentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dalen of stijgen.

In dit artikel bespreken we een selectie van frequent gebruikte middelen die een groot risico geven op ontwenningssverschijnselen en geven we, waar mogelijk, advies voor een afbouwschema dat is gebaseerd op literatuur en de opinie van experts. Als een geneesmiddel door de fysieke gesteldheid van de patiënt niet oraal toegediend kan worden en het om deze reden noodzakelijk is het middel te staken, zal allereerst gekeken moeten worden of er een andere toedieningsweg mogelijk is, bijvoorbeeld rectaal, intraveneus of via een sonde. Als dat niet mogelijk is, moet gezocht worden naar een vervangend middel. De specificatie van alternatieve medicatie- en doseerregimes valt buiten het bestek van dit artikel.

Aangrijpingspunt in het CZS

Psychofarmaca

Antidepressiva

Antidepressiva worden gebruikt voor de behandeling van stemming- en angststoornissen en – offlabel – voor veel andere indicaties, zoals pijn bij neuropathie en fibromyalgie.4 Zij werken door modulatie van serotonerge, noradrenerge en dopaminerge neurotransmissie.4 Inmiddels gebruiken ruim 1 miljoen Nederlanders een antidepressivum.5

Plotseling stoppen met een antidepressivum leidt bij bijna de helft van de gebruikers tot ontwenningsverschijnselen als duizeligheid, prikkelbaarheid, misselijkheid, hoofdpijn en insomnia.6 Ernstigere ontwenningsverschijnselen zijn derealisatie, manie en hallucinaties.6 Ook zijn er aanwijzingen dat abrupt staken van antidepressiva het risico op een recidief van depressie verhoogt.7

Het klachtenpatroon dat ontstaat na het staken van antidepressiva overlapt sterk tussen middelen van verschillende klassen antidepressiva. Waarschijnlijk worden deze klachten veroorzaakt doordat alle antidepressiva in meer of mindere mate serotonerge effecten hebben, en zodoende zorgen voor downregulatie van serotoninereceptoren op neuronen. Het staken van antidepressiva zorgt voor een toename van de endogene serotinine-afgifte terwijl de postsynaptische serotoninereceptoren nog gedownreguleerd zijn; dit leidt tot een acute ontregeling van de prikkelrespons.6 Een vergelijkbaar fenomeen treedt op bij antidepressiva met een anticholinerge werking, bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva en paroxetine, door hyperstimulatie van muscarinereceptoren.6

In de tabel geven we voorbeelden van afbouwschema’s. Soms kan het nodig zijn om trager af te bouwen dan het schema adviseert. Ook kunnen psychologische interventies, zoals cognitieve gedragstherapie en mindfulness, bijdragen aan het succes van de poging om te stoppen met antidepressiva.

Tabel 1

Afbouwschema geneesmiddelen

Wat zijn de risico’s bij staken en hoe kun je die vermijden?

Antipsychotica

Antipsychotica hebben een centraal antidopaminerg effect, en daarnaast in wisselende mate antiserotonerge, anticholinerge, anti-adrenerge en antihistaminerge effecten.4 Er zijn inmiddels tientallen antipsychotica op de markt voor vele indicaties, waaronder de behandeling van psychosen, manieën en bipolaire depressie, wanen en agressie bij dementie, slaapstoornissen en delier.4 In Nederland zijn er ruim 300.000 gebruikers per jaar.5

De klachten na plotseling staken van antipsychotica kunnen ernstig zijn en maken een gefaseerde afbouw noodzakelijk. Er moet rekening gehouden worden met het risico dat dyskinesie of een acute reboundpsychose optreedt, waarschijnlijk door relatieve overstimulatie van hypersensitieve dopaminereceptoren na het wegvallen van het blokkerend effect van het antipsychoticum.8 Andere ontwenningssverschijnselen kunnen ontstaan doordat de antiserotonerge, anticholinerge, anti-adrenerge en antihistaminerge effecten plotseling verdwijnen terwijl de betreffende receptoren onder de therapie zijn gesensitiseerd en upgereguleerd. Dit leidt tot een spectrum van symptomen die lijken op respectievelijk serotonerge, cholinerge, adrenerge en histaminerge toxidromen (zie tabel 1).8,9

Om deze redenen is het niet bij alle gestelde indicaties mogelijk om deze middelen te staken en moet staken alleen overwogen worden bij een geselecteerde groep patiënten, na gezamenlijke besluitvorming met de patiënt en onder begeleiding van een psychiater. Bij patiënten in het ziekenhuis die de antipsychotica niet kunnen innemen is het dan ook geïndiceerd om met spoed een psychiater te consulteren. Als patiënten slechts kortdurend een antipsychoticum hebben gebruikt, bijvoorbeeld haloperidol bij een delier, kan dit zonder controle van een psychiater worden afgebouwd.

Benzodiazepines

In 2015 gebruikte 10% van de Nederlandse bevolking een benzodiazepine.10 Benzodiazepines zijn agonisten van gamma-aminoboterzuur (GABA), de belangrijkste inhiberende neurotransmitter in de hersenen. Ze hebben een anxiolytische, hypnosedatieve, anticonvulsieve en spierrelaxerende werking en nemen een belangrijke plaats in bij de behandeling van onder andere angststoornissen, insomnia en epilepsie.4

Bij dagelijks gebruik treden na enkele dagen tot weken tolerantie en lichamelijke afhankelijkheid op, en het risico op misbruik en verslaving is groot. Na langdurig gebruik kan het staken van deze middelen leidden tot ontwenningsverschijnselen, variërend van griepachtige klachten, angst en insomnia tot delirium en insulten.11 Het mechanisme achter het ontwikkelen van ontwenningsverschijnselen is onbekend. Afbouwen na chronisch gebruik dient stapsgewijs plaats te vinden. Geadviseerd wordt om eerst over te stappen op het langwerkende diazepam in een equivalente dosering en daarna dit middel in stappen van 0,5-5 mg per week af te bouwen.10

Anti-epileptica (gabapentine en pregabaline)

Gabapentine en pregabaline (gabapentinoïden) zijn anti-epileptica die in toenemende mate worden gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn.4 In 2019 gebruikten 50.000 mensen gabapentine en 138.000 pregabaline.5 Gabapentinoïden zijn analogen van de neurotransmitter GABA en verminderen de neuronale gevoeligheid via binding aan spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel.4 Plotseling staken van gabapentinoïden geeft onder andere agitatie, verwardheid, overmatig zweten, gastro-intestinale klachten, tachycardie, en in ernstige gevallen katatonie en status epilepticus.12 Deze symptomen treden op binnen een week na het staken. Mogelijk wordt ontwenning veroorzaakt door toegenomen activiteit van het enzym dat zorgt voor GABA-productie.13

Ook voor deze middelen geldt dat afbouwen plaats moet vinden onder begeleiding van een ervaren zorgverlener; tabel 1 geeft een voorbeeld van een afbouwschema. Bij ontwenningsverschijnselen lijkt medicamenteuze ondersteuning niet zinvol; benzodiazepines leiden in deze situatie zelfs tot paradoxale agitatie.12 Trager afbouwen is dan de beste strategie.

Analgetica

Opioïden

Opioïden zijn effectieve pijnstillers voor acute en chronische pijn.4 Tot 2018 was er een sterke toename in het gebruik van opioïden in Nederland, met bijna 1 miljoen gebruikers in 2017.14

Het pijnstillend effect van opioïden berust op activering van opioïdreceptoren in het centrale zenuwstelsel.4 Plotseling staken van opioïden kan verergering van de pijn geven, en ontwenningsverschijnselen als rusteloosheid, slapeloosheid, angst, depressie, braken, diarree en hyperhidrosis.15

Deze ontwenningsverschijnselen ontstaan door overmatige prikkelbaarheidvan het centrale zenuwstelsel, wat een gevolg is van de stijging in de concentratie van neurotransmitters – waaronder dopamine en GABA – na het staken van de opioïden.16 Hoe snel deze verschijnselen optreden hangt af van de halfwaardetijd van het opioïd, maar vaak is dat binnen 8-48 uur.16

Patiënten die gedurende maximaal 4 weken een opioïd gebruikt hebben in een lage dosering (tot 10 mg morfine-equivalent per dag), kunnen zonder afbouwtraject stoppen met dit middel.17 Bij hogere doseringen moet er geleidelijk worden afgebouwd. Er is geen consensus over de optimale afbouwsnelheid. Een recent artikel in het NTvG over het afbouwen van opioïden adviseert een afbouwsnelheid tussen de 10 en 35% van de vorige dosis per week.18 Wij adviseren verder wekelijkse evaluatie van klachten. Medicamenteuze therapie kan worden aangeboden om klachten van ontwenning te verminderen, bijvoorbeeld loperamide bij diarree en metoclopramide bij klachten van misselijkheid.

Dopaminergica bij ziekte van Parkinson

Dopaminergica zijn de hoeksteen van de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson of parkinsonisme. Er zijn 80.000 mensen in Nederland die dopaminergica gebruiken.5 Bij plotseling staken van deze middelen kunnen klachten ontstaan door daling van dopaminespiegels in het centrale zenuwstelsel, wat zich kan uiten in angst, depressie en gastro-intestinale klachten. In ernstige gevallen ontstaat het parkinsonisme-hyperpyrexiesyndroom, een beeld dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom; dit syndroom kan vanaf 18 uur tot 7 dagen na het staken optreden.19

Het afbouwen van dopaminergica dient alleen na consultering van een neuroloog te gebeuren. Bij patiënten in het ziekenhuis die de dopaminergica niet kunnen innemen is het geïndiceerd om met spoed een neuroloog te consulteren.

Overige middelen

Protonpompremmers

Prtonpompremmers (PPI’s) remmen het H⁺/K⁺-ATP-ase in de pariëtale cellen van de maag, en daarmee zowel de basale als de gestimuleerde maagzuursecretie.4 In Nederland gebruikten in 2019 2,27 miljoen mensen een PPI; bij tot 70% van hen was het gebruik mogelijk onnodig.1,5

Nadelige gevolgen van chronisch PPI-gebruik zijn onder andere gastro-intestinale en luchtweginfecties, fracturen, hypomagnesiëmie, nierinsufficiëntie en hypergastrinemie.1 Het is daarom belangrijk met PPI’s te stoppen als er niet langer een indicatie voor is. Risico’s van het staken zijn reboundklachten door hypersecretie van gastrine of een recidief van de onderliggende aandoening; dit is gerapporteerd bij tot 80% van de gebruikers.1

Een patiënt kan met een PPI stoppen door de dosering wekelijks te halveren (zie tabel 1) of door over te stappen op ‘on demand’-gebruik, een H2-antagonist of een antacidum.1,20 Bij ruim de helft van de patiënten lukt het om zonder problemen te stoppen; afbouwen of on-demandgebruik lijkt het effectiefst.1,20 Wij adviseren om de patiënt minimaal eenmaal terug te zien tijdens het afbouwtraject, omdat dit de slaagkans vergroot.20

Glucocorticoïden

Glucocorticoïden onderdrukken inflammatoire processen.4 Een schatting van het aantal gebruikers in Nederland is 1 miljoen.5 Nadelige effecten van chronisch glucocorticoïdgebruik zijn onder andere het optreden van diabetes mellitus, osteoporose, hypertensie, infecties, en huid- en spierklachten.21 Bij gebruik gedurende < 3 weken of een dosering < 5-7,5 mg prednison (of het equivalent daarvan) per dag, kan men in principe direct stoppen. In alle andere situaties is afbouwen nodig volgens een afbouwschema (zie tabel 1).22

Problemen die kunnen optreden bij het staken zijn bijnierinsufficiëntie, opvlamming van de onderliggende ziekte en psychische afhankelijkheid.22 Sommige patiënten ondervinden al problemen bij het staken van een glucocorticoïd in een lagere dosering dan 5-7,5 mg prednisonequivalent per dag; daarbij is onduidelijk of dit komt door bijnierschorsinsufficiëntie of het opvlammen van de onderliggende ziekte. Als de patiënt klachten krijgt tijdens het afbouwen, adviseren wij terug te gaan naar laagst getolereerde dosering en deze 2-4 weken te behouden; als de klinische conditie het toestaat kan de patiënt daarna verder gaan met afbouwen, maar in een lager tempo.

Bètablokkers

Bètablokkers zijn de hoeksteen van de behandeling van verschillende hartritmestoornissen, atherosclerotisch cardiovasculair lijden en hartfalen; zij worden daarnaast veelvuldig ingezet bij hypertensie.4 De gebruikerscijfers in Nederland zijn hoog; ruim 1,5 miljoen mensen gebruikten in 2019 bètablokkers.5

Plotseling stoppen met bètablokkers geeft onder andere een verhoogd risico op angina pectoris en myocardinfarct, alsmede reflextachycardieën.23 Mogelijke mechanismen zijn een upregulatie van bèta-adrenerge receptoren op hart- en vaatweefsel, wat leidt tot een toename van de bèta-adrenerge signaaltransductie na het staken van de bètablokker, dan wel asymptomatische progressie van atherosclerotisch vaatlijden dat zich pas na het staken openbaart.

Een bètablokker moet geleidelijk afgebouwd worden gedurende een periode van minimaal 2 weken, behalve wanneer ernstige geleidingsstoornissen en bradycardie of levensbedreigende hypotensie het noodzakelijk maken om snel te stoppen.24 Er is geen evidencebased richtlijn voor het afbouwen van bètablokker, maar een leidraad kan zijn het middel per week te halveren en te kwarteren, om daarna geheel te stoppen, met instructies aan patiënt om zich te melden bij de genoemde klachten.

Interacties na het stoppen

Na het staken van een geneesmiddel kunnen de concentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dalen of stijgen. Dit treedt op bij het staken van geneesmiddelen die bijvoorbeeld P-glycoproteïne (PGP) of cytochroom P450 (CYP) induceren of juist remmen.4 Of dit effect klinisch relevant is, hangt af van de sterkte van de remmer of inductor, de mate waarin het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel via de metabole route wordt afgebroken en de therapeutische breedte van dat geneesmiddel.4

Wanneer een patiënt bijvoorbeeld gelijktijdig metoprolol (een CYP2D6-substraat) en paroxetine (CYP2D6-remmer) gebruikt, daalt de metoprololconcentratie na het staken van paroxetine en moet de dosis metoprolol mogelijk verhoogd worden. Andersom, wanneer een patiënt is ingesteld op carbamazepine (een inductor van onder andere CYP2C9, CYP3A4 en CYP1A2) en acenocoumarol (een substraat voor deze CYP-enzymen), zal de acenocoumarolconcentratie in enkele weken geleidelijk stijgen wanneer deze patiënt is gestopt met carbamazepine en moet de dosis acenocoumarol dus verlaagd worden.4

Tabel 2

Voorbeelden van interacties die kunnen optreden bij het staken van medicatie4

Dit is geen volledige opsomming van de interacties die kunnen optreden

In tabel 2 geven we voorbeelden van interacties die kunnen optreden bij het staken van bepaalde middelen. Het valt buiten het bestek van dit artikel om alle typen interacties bij het staken te geneesmiddelen behandelen, maar het is belangrijk dat u zich realiseert dat óók het staken van medicatie interacties met andere geneesmiddelen teweeg kan brengen.