Steeds meer mensen met G6PD-deficiëntie in Nederland

Patiënt A, een à terme geboren neonaat, werd icterisch op dag 3 post partum. Op dag 4 verwees de verloskundige hem naar de SEH. Zijn ouders waren afkomstig uit Iran, niet consanguien en de familieanamnese was negatief voor hematologische aandoeningen. Behoudens de icterus was het lichamelijk onderzoek niet afwijkend. Aanvullend onderzoek toonde een serumbilirubineconcentratie van 551 μmol/l, ruim boven de wisseltransfusiegrens (410 μmol/l). Er werd direct begonnen met driedubbele fototherapie (dat wil zeggen: fototherapie met 3 lampen) en ruim vocht. Omdat de bilirubineconcentratie onvoldoende daalde werd besloten tot het verrichten van een wisseltransfusie.

Tijdens de wisseltransfusie kreeg patiënt meerdere insulten, waarop wij begonnen met toediening van fenobarbital, gevolgd door continue toediening van midazolam. Na de wisseltransfusie was de bilirubineconcentratie gedaald naar 310 μmol/l en zagen wij geen insulten meer. Voorafgaand aan de wisseltransfusie hadden wij uitgebreide diagnostiek ingezet naar bloedgroep- en resusincompatibiliteit, infecties en andere oorzaken van hyperbilirubinemie. Omdat de G6PD-activiteit < 0,3 IE/g Hb bedroeg (referentiewaarde: 4,8-7,2), stelden wij de diagnose ‘G6PD-deficiëntie’.

MRI van de hersenen toonde een subtiel verhoogde signaalintensiteit in de globus pallidus en subthalamisch beiderzijds, wat kan passen bij kernicterus, maar ook nog binnen de normale variatie valt. Laboratoriumonderzoek op de leeftijd van 2 maanden toonde geen chronische hemolyse, wat betekent dat het ging om een G6PD-deficiëntie klasse 2 volgens de WHO-classificatie (tabel 1). Follow-up op de leeftijd van 12 maanden liet geen afwijkingen bij het neurologische onderzoek zien, maar subtiele afwijkingen, zoals cognitieve stoornissen, zijn op deze leeftijd uiteraard nog niet uit te sluiten. Audiologisch onderzoek liet aanwijzingen zien voor een auditieve neuropathie.

Enkele maanden na ontslag werd de kinderhematoloog telefonisch geconsulteerd door een anesthesioloog die werkzaam was bij een besnijdeniskliniek met vragen over gecontra-indiceerde medicatie. Er hoefden geen preventieve maatregelen genomen te worden voor de circumcisie, die ongecompliceerd is verlopen.

Tabel 1

WHO-classificatie van G6PD-deficiëntie

Patiënt B, een 3-jarig meisje dat afkomstig was uit Myanmar, werd opgenomen in een ziekenhuis vanwege koorts en donkere urine. Bij opvang op de SEH verkeerde het meisje in shocktoestand met koude acra en een tachycardie. Intraossale infusie via een botnaald was nodig om toegang te krijgen tot het vaatbed. Anamnestische gegevens waren moeilijk te verkrijgen vanwege de taalbarrière.

Aanvullend onderzoek toonde een hemolytische anemie met een Hb-waarde van 1,9 mmol/l (referentiewaarde: 6,3-7,9), een reticulocytose van 9,3% (0,5-2,5), een LDH-waarde van 1527 U/L (133-225) en een totaal bilirubine van 93 μmol/l (< 17). Het meisje knapte goed op na twee erytrocytentransfusies. Er werd geen verwekker voor de koorts gevonden. Bepaling van de G6PD-enzymactiviteit leverde een waarde op van 0,1 IE/g Hb. Bij een volgende episode met koorts werd opnieuw laboratoriumonderzoek verricht, maar werden geen tekenen van hemolyse gezien. Bij deze patiënte was dus sprake van een G6PD-deficiëntie van WHO-klasse 2.

Bij de ouders en de 7-jarige broer van patiënte werd eveneens bloed afgenomen voor diagnostiek. Zowel de vader als de broer bleken G6PD-deficiënt te zijn, de moeder is draagster. Zij vertonen tot op heden geen symptomen.

Patiënt C, een 5-jarige jongen met in de voorgeschiedenis een neonatale icterus die destijds geduid was als borstvoedingsgeelzucht, was anderhalf jaar geleden vanuit Syrië naar Nederland gevlucht met zijn ouders en zusje. Hij kwam op de spoedpoli Kindergeneeskunde met sinds 2 weken bestaande klachten van verminderde eetlust en vermoeidheid; daarnaast had hij sinds 4 dagen donkergekleurde urine. Zijn ontlasting had geen afwijkende kleur.

Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen afwijkingen, behoudens bleekheid. Laboratoriumonderzoek toonde een Hb-waarde van 4,4 mmol/l (referentiewaarde: 6,3-7,9) met daarbij een reticulocytose van 9,5% (referentiewaarde: 0,5-2,5). De LDH-waarde was licht verhoogd met een waarde van 400 U/l (133-225), het totaal bilirubine was 28 μmol/l (< 17), waarvan 8 μmol/l geconjugeerd (< 5). De uitslag van de Coombs-test was negatief en een hemoglobinopathie werd uitgesloten.

Hoewel er anamnestisch – via de tolkentelefoon – geen uitlokkende factoren waren voor hemolyse bij een G6PD-deficiëntie, zetten wij toch diagnostiek daarop in, gezien de afkomst en het geslacht van de patiënt. De G6PD-activiteit was 0,1 IE/g Hb. Vanwege de actieve hemolyse schreven wij foliumzuur voor en 2 weken later was de Hb-waarde gestegen naar 6,1 mmol/l. Deze jongen had dus een G6PD-deficiëntie van WHO-klasse 2. Zijn ouders kregen voorlichting over de medicatie en voedingsmiddelen die de jongen moet vermijden.

Beschouwing

G6PD-deficiëntie is de meest voorkomende enzymdeficiëntie ter wereld. Geschat wordt dat meer dan 400 miljoen mensen wereldwijd G6PD-deficiënt zijn, wat neerkomt op een prevalentie van 4,9%. De hoogste prevalenties worden gevonden in sub-Saharaans Afrika, het Midden-Oosten en Zuidoost-Azië, waar 10-26% van de bevolking G6PD-deficiënt is (figuur 1).1-3 Met de recente toename van migranten vanuit onder andere Syrië en Afghanistan zullen Nederlandse zorgverleners vaker in aanraking komen met G6PD-deficiënte patiënten.

Figuur 1

Prevalentie van G6PD-deficiëntie per land

In Noord-Europa is de prevalentie 0,1%. Er zijn geen cijfers bekend over de exacte actuele prevalentie van G6PD-deficiëntie in Nederland. Een studie uit Denemarken toonde bij een groep van ruim 1500 migranten met een indicatie voor hematologisch onderzoek allelfrequenties voor G6PD-deficiëntie van 2,9 en 12% bij respectievelijk vrouwelijke en mannelijke migranten.4 Deze percentages zouden ook van toepassing kunnen zijn voor de Nederlandse situatie.

G6PD-deficiëntie is een X-gebonden recessief overervende aandoening. Mannen zijn hemizygoot voor het G6PD-gen en hebben daarmee óf een normale genexpressie óf zijn G6PD-deficiënt. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en hebben een normale genexpressie of zijn heterozygoot (draagster). In het geval van ongunstige X-inactivatie (‘lyonisatie’) wordt het gezonde G6PD-gen uitgeschakeld en kan er ook G6PD-deficiëntie optreden bij een heterozygote vrouw. In gebieden met een hoge prevalentie van G6PD-deficiëntie komen ook homozygote vrouwen voor, zoals patiënt B.2

Pathofysiologie

Het enzym G6PD is de katalysator van de omzetting van nicotinamide-adeninedinucleotidefosfaat (NADP) naar NADPH (de gereduceerde vorm van NADP). NADPH is een belangrijke beschermer van de cel tegen oxidatieve stress. Bij een tekort aan NADPH in de erytrocyten ontstaan in geval van oxidatieve stress hoge intracellulaire concentraties peroxide, die leiden tot acute hemolyse (figuur 2).2

Figuur 2

Pathofysiologie van G6PD-deficiëntie

Uitlokkende factoren

Een groot deel van de patiënten met een G6PD-deficiëntie blijven asymptomatisch gedurende hun gehele leven, zoals de vader van patiënt B. Patiënten met acute hemolyse melden zich met symptomen van algehele malaise, donker verkleurde urine, bleekheid of icterus. Lichamelijk onderzoek laat behoudens icterus over het algemeen geen afwijkingen zien.

Een typische presentatie is de neonatale icterus, zoals bij patiënt A en C. Pasgeborenen met een G6PD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een neonatale hyperbilirubinemie. Een meta-analyse uit 2015 toonde een bijna 4 maal verhoogd risico op hyperbilirubinemie bij neonaten met een G6PD-deficiëntie, met daarbij een 3 maal verhoogd risico op de noodzaak tot fototherapie.5

Een andere frequent voorkomende uitlokkende factor is een infectie, zoals bij patiënt B. Het onderliggende mechanisme dat zorgt voor toename van oxidatieve stress in de erytrocyt, is nog niet opgehelderd. Opvallend is dat niet bij elke koortsepisode hemolyse optreedt.

Verder is bekend dat het gebruik van bepaalde medicamenten gepaard kan gaan met acute hemolytische anemie bij G6PD-deficiënte patiënten (tabel 2).6

Tabel 2

Medicatie die bij G6PD-deficiëntie acute hemolytische anemie kan geven

Deze medicatie is gecontra-indiceerd bij alle vormen van G6PD-deficiëntie

Veelgebruikte medicamenten als paracetamol en aspirine zijn in verband gebracht met hemolyse, maar de hemolyse bij patiënten die deze middelen gebruikten lijkt eerder uitgelokt te zijn door een infectie dan door het medicament zelf.7 Ditzelfde vermeende verband met hemolyse geldt voor het gebruik van vitamine K postpartum, maar de neonatale hyperbilirubinemie ontstaat primair op basis van de G6PD-deficiëntie en er is geen relatie met de toediening van vitamine K aangetoond.7 We willen benadrukken dat de genoemde medicamenten, althans in therapeutische doseringen, inmiddels veilig geacht worden voor patiënten in WHO-klasse 2, 3 of 4 (tabel 3).

Tabel 3

Medicatie die in therapeutische dosering veilig is voor patiënten met G6PD-deficiëntie klasse 2, 3 of 4

Deze medicatie is gecontra-indiceerd bij patiënten met G6PD-deficiëntie klasse 1

Op de lijst van middelen die hemolyse kunnen induceren bij G6PD-deficiëntie staan ook henna en tuinbonen. Henna wordt in Afrika, Azië en het Midden-Oosten frequent gebruikt om huid, nagels en haar te decoreren. Er zijn patiëntbeschrijvingen verschenen waarin er een verband werd gelegd tussen acute hemolyse en henna-applicatie, een enkele keer met dodelijke afloop.2,8

Vaak is de uitlokkende factor echter niet meer te achterhalen, zoals bij patiënt C.

Favisme

Favisme is de term voor het klinisch beeld van hemolyse na het eten van tuinbonen (‘fava beans’), meestal binnen 24 uur na ingestie. Opvallend is dat niet bij alle G6PD-deficiënte mensen hemolyse manifest wordt na consumptie van tuinbonen. Ook kan de respons op dezelfde soort tuinboon per keer verschillen. Dit wijst erop dat er meerdere factoren meespelen in het ontwikkelen van hemolyse. Over het algemeen geven verse tuinbonen een hoger risico op hemolyse dan gedroogde of ingevroren tuinbonen.2 De hemolyse bij favisme kan zó fulminant zijn, dat de tuinbonen inmiddels van het menu zijn gehaald in de Nederlandse asielzoekerscentra.9

Het is belangrijk te weten dat kinderen met G6PD-deficiëntie die borstvoeding krijgen, ook via de moedermelk blootgesteld kunnen worden aan oxiderende stoffen; dit wordt ook wel ‘favisme by proxy’ genoemd.2

Hoewel we in dit stuk alleen kinderen beschrijven, is het klinisch beeld bij volwassenen hetzelfde. Een valkuil hierbij kan zijn dat iemand die tot op volwassen leeftijd geen symptomen heeft gehad, zich wel degelijk op latere leeftijd kan presenteren met een eerste acute hemolytische anemie op basis van G6PD-deficiëntie.

Diagnostiek

Aanvullend onderzoek in de acute fase laat tekenen van hemolyse zien: een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, een verhoogde LDH-waarde, een verlaagd haptoglobine en reticulocytose.

De diagnose wordt gesteld door bepaling van de enzymactiviteit van G6PD. De indeling in ernst geschiedt volgens de WHO-klassering (zie tabel 1). In asymptomatische toestand zijn de hemolyseparameters niet afwijkend bij patiënten met een G6PD-deficiëntie van WHO-klasse 2, 3 of 4. Uiteraard is bij hen wel een verlaagde G6PD-activiteit meetbaar. Bij WHO-klasse 1 is sprake van een chronische hemolytische anemie in afwezigheid van oxidatieve stressoren.

Als iemand in een acute situatie een erytrocytentransfusie heeft gekregen, moet minimaal 3 maanden gewacht worden met het afnemen van bloed voor bepaling van de G6PD-activiteit.6 Het is naar onze mening niet zinvol om navelstrengbloed af te nemen voor bepaling van de G6PD-activiteit bij een pasgeborene met een verhoogd risico op G6PD-deficiëntie, omdat de uitslag niet tijdig genoeg beschikbaar is en een hyperbilirubinemie niet voorkómt. Ditzelfde geldt voor het opnemen van de G6PD-activiteit in de neonatale screening: aangezien er meer dan 450 mutaties bekend zijn die leiden tot deze deficiëntie, is genetische screening op G6PD-deficiëntie in de neonatale periode niet doenlijk.2,3

Des te belangrijker is educatie aan ouders en hulpverleners. We adviseren dan ook om laagdrempelig de bilirubineconcentratie in serum te controleren bij een icterisch uitziende pasgeborene met ouders die afkomstig zijn uit gebieden met een hoge prevalentie van G6PD-deficiëntie.

Behandeling

Er is geen curatieve behandeling voor G6PD-deficiëntie. Ter preventie van hemolyse dient de betrokkene oxiderende medicatie en voedingsmiddelen levenslang te vermijden. De anemie wordt behandeld conform de richtlijn; foliumzuursuppletie is te overwegen. Neonatale hyperbilirubinemie bij een kind met G6PD-deficiëntie wordt behandeld volgens de richtlijnen met fototherapie, ruime toediening van vocht en eventueel wisseltransfusie.2,6 Voorlichting aan de patiënt en de ouders, zo nodig via een tolk, is essentieel. Ook raden we aan om de apotheek op de hoogte te brengen van de vastgestelde deficiëntie.

Wat had er anders gekund?

Bij mensen die afkomstig zijn uit een gebied met een hoge prevalentie van G6PD-deficiëntie, zoals de ouders van patiënt A, dienen zorgverleners erop bedacht te zijn dat kinderen in de neonatale periode een ernstige hyperbilirubinemie kunnen ontwikkelen en bij deze neonaten moet bij twijfel laagdrempelig een bilirubinecontrole verricht worden. Goede instructie van de kraamzorg en ouders is daarbij van belang, om kernicterus te voorkomen.

Zweedse studies naar gezondheidsvaardigheid hebben laten zien dat een groot deel van de migranten onvoldoende in staat is om adequaat medische zorg op te zoeken, deels door taalbarrières, deels door gebrek aan kennis over de route naar zorgverleners. Dit resulteert in vertraagd of geen contact met zorgverleners en slechtere zelfgerapporteerde gezondheidsbeleving.10 De vader en broer van patiënt B behoren wat dat betreft tot deze risicogroep met een forse taalbarrière en beperkte kennis van de toegang tot de zorg. Hoewel de ouders van patiënt C een hogere opleiding hebben genoten, was de tolkentelefoon nodig om de nuances goed over te kunnen brengen.

Dit alles benadrukt hoe belangrijk het is dat zorgverleners alert zijn wanneer zij te maken krijgen met immigranten. Zorgverleners moeten enerzijds letten op de gezondheidsrisico’s die samenhangen met de herkomst en geschiedenis van de migranten, en anderzijds aandacht hebben voor de vaak beperkte gezondheidsvaardigheid van deze groep.

Dames en Heren, gezien de instroom van migranten uit gebieden met een hoge prevalentie van G6PD-deficiëntie zullen steeds meer zorgverleners in aanraking komen met deze patiëntenpopulatie. Het vroegtijdig signaleren van het risicoprofiel en aandacht voor de vaak beperkte gezondheidsvaardigheden van de patiënt kan voorkómen dat ernstige complicaties optreden, zoals kernicterus of circulatoire insufficiëntie op basis van een hemolytische anemie.