Seksuele bijwerkingen van antidepressiva

Een depressie gaat vaak gepaard met seksuele stoornissen, in het bijzonder een verminderde libido en erectiestoornissen.1 2 Ongeveer eenderde van niet met antidepressiva behandelde patiënten met een depressie ervaart seksuele problemen.3 Deze door een depressie veroorzaakte seksuele disfuncties kunnen een gevolg zijn van een bij een depressie behorende gestoorde seksuele neurofysiologie of van secundaire, niet-seksuele factoren, zoals een verminderde belangstelling of geringe zelfwaardering.

Aangezien seksuele stoornissen ook vóórkomen bij niet-depressieve mannen en vrouwen in de algemene bevolking is het van belang te weten of de seksuele stoornissen bij een depressie aanwezig waren vóór het manifest worden van de depressie, het gevolg zijn van de depressie, of een bijwerking zijn van antidepressiva of van andere medicatie.

Een probleem bij de medicamenteuze behandeling van een depressie is dat de meeste antidepressiva seksuele stoornissen als bijwerking kunnen hebben. Een vertraagde, retrograde of pijnlijke zaadlozing, anorgasmie, een verminderde libido, erectiestoornissen, priapisme, een verminderde lubricatie, en vaginale of peniele gevoelloosheid kunnen door antidepressiva veroorzaakt worden.4 Deze bijwerkingen tasten de kwaliteit van leven aan en kunnen leiden tot een vaak niet-herkenbare verminderde therapietrouw, hetgeen een risico vormt voor een recidief van de te behandelen stoornis, zoals een depressie, angststoornis of obsessief-compulsieve stoornis.

Het doel van dit artikel is een overzicht te geven over seksuele bijwerkingen zoals die bij verschillende groepen antidepressiva gerapporteerd zijn en de mogelijkheden tot behandeling. Aangezien zich verscheidene problemen voordoen bij de interpretatie van de resultaten, zal ik hier eerst op ingaan.

frequentie

Over de frequentie van door antidepressiva veroorzaakte seksuele stoornissen bestaat onduidelijkheid, enerzijds omdat patiënten meestal niet geneigd zijn hierover te praten en anderzijds omdat relatief weinig methodologisch goed opgezette dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken hiernaar zijn verricht. De aandacht voor seksuele bijwerkingen is van recente datum. In de jaren tachtig werden bij farmacologische interventiestudies seksuele bijwerkingen alleen bij spontane melding van een patiënt genoteerd. De methode van spontane melding leidt echter tot een onderrapportage van deze bijwerkingen. Bij het gebruik van specifieke vragenlijsten en actief vragen van de onderzoeker worden meer seksuele bijwerkingen gerapporteerd. Van 344 met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) behandelde patiënten, bleek 58 (200 van de 344) bij gebruik van een vragenlijst seksuele stoornissen te hebben, terwijl bij die groep aanvankelijk slechts 14 (28 van de 200) dit spontaan had gemeld.5 Niet alleen patiënten zijn terughoudend in het praten over seksualiteit, ook veel artsen zijn weinig geneigd om naar seksuele bijwerkingen te informeren.

beperkingen in onderzoeksmethoden

Seksueel farmacologisch onderzoek bij de mens heeft een aantal beperkingen. Een onderzoeker is volledig afhankelijk van wat de patiënt over seksualiteit, waaronder de coïtus, meedeelt. Het gaat meestal om subjectieve belevingen. Bij onderzoeken ontbreken vaak uitgangsmetingen van de seksuele functies, zowel voor het ontstaan van de depressie als tijdens de depressie, is de rol van de partner niet onderzocht, en worden patiënten geïncludeerd die al seksuele stoornissen hebben, bijvoorbeeld ten gevolge van een depressie of andere medicatie. Bij onderzoeken naar seksuele bijwerkingen moet derhalve met een aantal methodologische overwegingen rekening worden gehouden.

Het is van belang dat van de verschillende seksuele functies goede operationele definities bestaan, er objectieve maten worden gehanteerd en objectieve meetinstrumenten worden gebruikt.6 Bovendien moeten, aangezien seksuele bijwerkingen dosisafhankelijk zijn,7 bij vergelijkende farmacologische onderzoeken equivalente doseringen van de antidepressiva met elkaar worden vergeleken.

Vanwege de beperkingen van de tot nog toe toegepaste onderzoeksmethoden is het op dit moment moeilijk om de verschillende antidepressiva van elkaar te differentiëren ten aanzien van hun profiel van seksuele bijwerkingen.

de antidepressiva

Antidepressiva kunnen op basis van hun farmacologische werking onderverdeeld worden in tricyclische antidepressiva (TCA's), monoamineoxidaseremmers(MAO-remmers), SSRI's en een groep overige moderne antidepressiva met verschillende werkingsmechanismen. Daarnaast worden lithiumzouten als antidepressivum gebruikt.

Tricyclische antidepressiva

De seksuele bijwerkingen van TCA's zijn nooit goed onderzocht. Gegevens over seksuele bijwerkingen bij vergelijkende onderzoeken tussen de TCA's ontbreken, omdat er vaak niet naar werd gevraagd. De meeste gegevens hierover komen van gevalsbeschrijvingen. Vrijwel alle seksuele stoornissen, zoals een vertraagd optredend orgasme, een verminderde libido en erectiestoornissen, zijn bij de verschillende TCA's beschreven.4 Vooral van clomipramine zijn seksuele bijwerkingen beschreven.8 Klinische onderzoeken waarbij clomipramine werd vergeleken met SSRI's tonen een lagere frequentie van seksuele stoornissen met fluoxetine en fluvoxamine, een vergelijkbare frequentie met citalopram en een hoger percentage met paroxetine.9-12 Deze onderzoeken waren niet placebogecontroleerd. Bovendien waren de gevonden verschillen niet statistisch significant.

MAO-remmers

De meeste meldingen van seksuele bijwerkingen van MAO-remmers zijn beperkt tot casusbeschrijvingen. Uiteenlopende seksuele functiestoornissen zijn hierbij beschreven. Zo kan de klassieke MAO-remmer fenelzine een vertraagde ejaculatie, anorgasmie, erectiestoornissen en een verminderde libido veroorzaken. Hoewel goed wetenschappelijk onderzoek hierover ontbreekt, zijn er aanwijzingen dat de MAO-A-remmer moclobemide waarschijnlijk weinig seksuele bijwerkingen geeft.13

SSRI's

De SSRI's kunnen erectie- en libidostoornissen veroorzaken, maar geven vooral een vertraging van de zaadlozing bij de man en anorgasmie bij de vrouw. De seksuele bijwerkingen van SSRI's zijn dosisafhankelijk en lijken onderling wat betreft frequentie en ernst te verschillen. In een vergelijkend prospectief onderzoek met de SSRI's fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine en sertraline varieerde de prevalentie van erectiestoornissen van 9,5 (fluvoxamine) tot 34,1 (paroxetine), van libidostoornissen van 40,5 (fluvoxamine) tot 57,6 (paroxetine) en van anorgasmie van 30,9 (fluvoxamine) tot 48,2 (paroxetine).5 De frequenties van anorgasmie en erectiestoornissen waren statistisch significant verhoogd ten opzichte van de andere SSRI's bij de gebruikers van paroxetine; dat is de enige SSRI die anticholinerge eigenschappen bezit. De resultaten in dit onderzoek waren echter niet met die bij een placebogroep vergeleken. Een ander prospectief onderzoek toonde bij 25 chronisch depressieve patiënten aan dat SSRI's vooral een vertraging van de zaadlozing of het orgasme veroorzaken.14 Vergelijkende placebogecontroleerde onderzoeken met de primaire vraagstelling naar seksuele bijwerkingen waarbij equivalente doseringen zijn gebruikt, zijn vooralsnog niet voorhanden. Een placebogecontroleerd onderzoek is wel uitgevoerd bij niet-depressieve mannen met ejaculatio praecox. Hierbij bleek dat paroxetine en fluoxetine de sterkste, sertraline een middelmatige, en fluvoxamine een minimale vertraging van de zaadlozing geven.15 Het vertragende effect van placebo op de zaadlozing was vrijwel nihil. Recentelijk is het geringe effect van fluvoxamine wat betreft uitstel van de zaadlozing ook aangetoond in een placebogecontroleerd dierexperimenteel vergelijkend onderzoek met paroxetine.16 Tot nog toe bestaan geen vergelijkende onderzoeken met SSRI's ten aanzien van de seksuele bijwerkingen van citalopram en het in lage dosering serotonerg werkende venlafaxine. Het is echter bekend dat zowel citalopram als venlafaxine een vertraging van de zaadlozing en het orgasme kan geven.17

Hoewel priapisme een zeldzame bijwerking van SSRI's is, is het beschreven bij gebruik van fluoxetine, paroxetine en sertraline.18-20 Goede voorlichting hierover aan een patiënt is van belang vanwege het risico van een irreversibele erectiestoornis indien een man door onwetendheid te laat aan zijn priapisme wordt geholpen.

Overige moderne antidepressiva

Trazodon is het antidepressivum dat het beruchtst is om het optreden van priapisme.21 Van nefazodon en mirtazapine zijn tot nog toe geen bijzondere seksuele bijwerkingen beschreven. In een dubbelblind onderzoek bij 160 depressieve patiënten bleek dat nefazodon (100-600 mg/dag) bij slechts 7 een vertraging van het orgasme gaf en de SSRI sertraline (50-200 mg/dag) bij 37.22 In beide groepen werd overigens geen statistisch significante afname van de erectiele functie gerapporteerd. Er bestaan nog geen andere vergelijkende onderzoeken naar de seksuele bijwerkingen van mirtazapine, TCA's en SSRI's.

Lithiumzouten

Hoewel hiernaar vrijwel geen systematisch onderzoek is verricht, kan gesteld worden dat lithiumzouten libido- en erectiestoornissen kunnen veroorzaken. Vergelijkende onderzoeken met een lithiumzout, TCA's en SSRI's naar de frequentie en de ernst van deze stoornissen zijn tot nog toe niet uitgevoerd.

pathofysiologie

De werking van antidepressiva op het perifere zenuwstelsel kan seksuele stoornissen tot gevolg hebben. Parasympathicolytische (anticholinerge) en sympathicolytische effecten van vooral de TCA's zijn respectievelijk erectiestoornissen en een vertraagde zaadlozing.

De SSRI's daarentegen die, behoudens paroxetine, vrijwel geen effect hebben op het perifere zenuwstelsel, veroorzaken seksuele stoornissen door een verstoring van het serotoninemetabolisme in het centrale zenuwstelsel. In onderzoeken bij de mannelijke rat blijkt dat een verhoogde neurotransmissie van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) in de synaps van neuronen in het centrale zenuwstelsel (in de hersenen, de hersenstam en het ruggenmerg) het copulatiegedrag van de rat vertraagt. Verder spelen verschillende postsynaptische 5-HT-receptoren een specifieke rol bij de seksualiteit. 2324 Stimulatie van 5-HT_1A-receptoren geeft een vroegere zaadlozing terwijl stimulatie van 5-HT_1B- en 5-HT_2C-receptoren een vertraging ervan veroorzaakt. Het is echter nog niet eenduidig aangetoond dat deze receptoren dezelfde functie vervullen bij de humane zaadlozing. Uit het vrijwel ontbreken van een vertragend effect op de ejaculatie bij patiënten die mirtazapine of nefazodon gebruiken, zou men indirect kunnen afleiden dat blokkade van 5-HT_2C-, 5-HT_2A- of 5-HT₃-receptoren bij de humane zaadlozing een rol speelt. In dierexperimenteel onderzoek is het effect van de 5-HT_2A-receptor op de seksualiteit echter nog niet aangetoond. De mediale preoptische kern in de hypothalamus en de nucleus paragigantocellularis in de hersenstam zijn nauw betrokken bij de zaadlozing.25 Aangezien de laatstgenoemde kern serotoninereceptoren bevat, wordt vermoed dat de bijwerkingen van SSRI's op de zaadlozing een gevolg zijn van hun effecten op deze kern.26 Echter, ook de werking van de SSRI's op lagere delen van het ruggenmerg zou deze bijwerkingen kunnen geven.

reversibiliteit

Het antidepressieve effect van de SSRI's wordt meestal 3-6 weken na eerste inname manifest. Deze periode lijkt samen te hangen met adaptatiemechanismen in de postsynaptische 5-HT-receptor. Het effect van de SSRI's op de ejaculatie en het orgasme treedt echter al 4-6 uur na inname van een SSRI op. Hieruit kan voorzichtig geconcludeerd worden dat adaptatie van de postsynaptische receptor voor deze seksuele bijwerkingen een minder belangrijke rol speelt.

Hoewel men lange tijd veronderstelde dat de ernst van de seksuele bijwerkingen op den duur minder wordt, heeft geen enkel onderzoek dit kunnen aantonen. Integendeel, het lijkt er eerder op dat de seksuele bijwerkingen van antidepressiva alleen reversibel zijn bij dosisvermindering of staken van gebruik. In een follow-uponderzoek bij 156 patiënten met door SSRI's geïnduceerde seksuele bijwerkingen had 19 na 4-6 maanden een matige tot volledige remissie van seksuele stoornissen.5

behandeling

Naar de behandeling van seksuele bijwerkingen zijn geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd. In casuïstische beschrijvingen zijn hierover wel suggesties gedaan, maar aangezien dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken op dit punt ontbreken, moet men voorzichtig zijn met de in de literatuur geopperde behandelmethoden.27

Als behandeling heeft men voorgesteld het antidepressivum te staken en te vervangen door een ander antidepressivum. De moeilijkheid hierbij is echter dat een ander antidepressivum misschien wel minder seksuele bijwerkingen kan geven, maar als antidepressivum weer minder effectief kan blijken te zijn of andere niet-seksuele bijwerkingen kan veroorzaken. Men kan ook proberen de dosis te verlagen, maar dan bestaat het risico dat de depressie of de angststoornis in hevigheid zal toenemen. Wachten op spontaan herstel is, zoals gezegd, geen optie. Een andere strategie is volgens een enkeling het antidepressivum enkele dagen te staken (‘drug holiday’), in welke periode de patiënt dan seksueel contact zou kunnen hebben.28 Bij de SSRI's met een korte halfwaardetijd, zoals sertraline en paroxetine, ervoer 50-60 van de patiënten een verbetering van het orgasme en de libido na een onderbreking van 3 dagen.28 Een advies voor een dergelijke onderbreking lijkt echter niet goed, omdat de onderliggende psychiatrische ziekte weer manifest kan worden en men in feite de patiënt aanzet tot slechte therapietrouw. Bovendien heeft het geen effect bij een SSRI met een lange halfwaardetijd, zoals bij fluoxetine, en bestaat altijd het risico van SSRI-onttrekkingsverschijnselen.28

Als laatste strategie kan comedicatie gegeven worden, waarbij met andere medicijnen als antidotum getracht wordt de seksuele bijwerkingen te doen verdwijnen. Dit kan op verschillende manieren. Zo kan bij seksuele bijwerkingen van TCA's het parasympathicomimeticum (cholinergomimeticum) bethanechol worden gegeven.29 Bij seksuele bijwerkingen van TCA's en SSRI's zouden de dopaminergica amantadine, dexamfetamine, methylfenidaat overwogen kunnen worden.30-32 Tegen de serotonerge werking van de SSRI's, TCA's en MAO-remmers kan echter ook de serotonineantagonist cyproheptadine worden gegeven.33 Er bestaan enkele casuïstische mededelingen van het positieve effect over toevoeging van het noradrenerg werkende yohimbine.34 Soms heeft toevoeging van de partiële 5-HT_1A-receptoragonist buspiron een goed effect.35 In een niet-gecontroleerd onderzoek is verder bij 9 van de 15 onderzochte mannen met SSRI-geïnduceerde seksuele bijwerkingen een afname hiervan gerapporteerd bij dagelijks gebruik van mianserine 15 mg.36 Het in Nederland niet geregistreerde dopaminerg werkende antidepressivum bupropion geeft niet alleen vrijwel geen seksuele bijwerkingen, maar lijkt ook effectief te zijn als comedicatie bij seksuele bijwerkingen die door andere antidepressiva worden veroorzaakt.37

Er zijn slechts twee open onderzoeken uitgevoerd naar het effect van sildenafil op door antidepressiva veroorzaakte erectiestoornissen. 3839 Sildenafil had hierbij een gunstig effect op de erectiestoornissen. Om vast te stellen of comedicatie op een veilige manier gecombineerd kan worden met antidepressiva zal echter eerst gecontroleerd dubbelblind onderzoek hiernaar moeten worden uitgevoerd.

conclusie

De aandacht voor seksuele stoornissen als bijwerking van antidepressiva is pas van recente datum. Vanwege methodologische tekortkomingen kan op dit moment nog niet eenduidig gezegd worden hoe antidepressiva onderling verschillen in de mate waarin ze seksuele bijwerkingen veroorzaken. Wel kan men stellen dat de serotonerg werkende antidepressiva (sommige TCA's, de MAO-remmers, de SSRI's) seksuele bijwerkingen kunnen geven en bestaan er aanwijzingen dat de SSRI's hierin ook onderling verschillen. Weinig tot geen seksuele bijwerkingen geven de meer noradrenerg en dopaminerg werkende antidepressiva (sommige TCA's, bupropion), evenals antidepressiva met een postsynaptische receptorblokkerende werking (nefazodon en mirtazapine). Ook de MAO-A-remmer moclobemide lijkt weinig seksuele bijwerkingen te geven.

De door antidepressiva veroorzaakte seksuele bijwerkingen tasten de kwaliteit van leven aan en kunnen leiden tot een vermindering van de therapietrouw. Deze is weliswaar begrijpelijk, maar is toch funest voor de voortgezette behandeling van een depressie, angststoornis of obsessief-compulsieve stoornis. Het is van belang dat de huisarts of de specialist die antidepressiva voorschrijft de patiënt zo vroeg mogelijk informeert over het mogelijk ontstaan van seksuele bijwerkingen, niet wacht totdat patiënt er zelf over begint, maar op een bepaald moment tijdens de behandeling zelf het initiatief neemt en er navraag naar doet. De beste behandeling lijkt vooralsnog het proberen van een antidepressivum dat geen of minimale seksuele bijwerkingen veroorzaakt.