Salazosulfapyridine of 5-aminosalicylzuur

Leidschendam, mei 1987,

Met belangstelling heb ik kennis genomen van het artikel van collega Van Hees (1987;931-4). Door bacteriële splitsing wordt het salazosulfapyridine gesplitst in sulfapyridine (wat vrijwel alle bijwerkingen veroorzaakt) en 5-aminosalicylzuur (wat de actieve stof is). De actieve stof is nu als azoverbinding (olsalazine) of als 5-aminosalicylzuur met vertraagde afgifte al geruime tijd in meerdere preparaten beschikbaar. Wat kan dan de beweegreden van collega Van Hees zijn om in de conclusie van zijn artikel te stellen: ‘Bij patiënten die salazosulfapyridine goed verdragen, blijft dit middel voorlopig de eerste keus’? Of patiënten salazosulfapyridine goed verdragen, kan men immers nooit van te voren weten, de bijwerkingen (alle in extenso in het artikel opgesomd) zullen moeten worden afgewacht. Overigens zou het interessant zijn te weten wat de achtergrond is van de uiterst vertraagde afgifte van registratie van de 5-ASA-preparaten. Dit leidt tot veel ongerief voor de patiënt, zoals het regelmatig niet vergoeden door ziekenfondsen en particuliere verzekeraars en tot onnodig werk voor de dokter (stapels bewustheidsverklaringen van de diverse preparaten).

Nieuwegein, juni 1987,

Naar aanleiding van de opmerkingen van collega Beker, waarvoor mijn dank, het volgende. Het is inderdaad niet voorspelbaar of patiënten sulfasalazine (salazosulfapyridine) goed verdragen. Wel staat vast dat 80-90% van de patiënten dit geneesmiddel zonder problemen langdurig kunnen gebruiken, terwijl de eventuele bijwerkingen na 45 jaar goed bekend zijn. Het is naar mijn mening een groot goed dat nieuwe preparaten pas als geneesmiddel geregistreerd worden, nadat uitvoerig toxicologisch onderzoek is verricht en door middel van gecontroleerde studies de werkzaamheid is aangetoond. Op theoretische gronden is het erg waarschijnlijk dat olsalazine en nieuwe 5-aminosalicylzuurpreparaten met vertraagde afgifte even werkzaam zijn als sulfasalazine. Het bewijs hiervoor is echter nog maar ten dele geleverd. Voor één van de preparaten met vertraagde afgifte geldt bijvoorbeeld dat het ‘bewijs’ van werkzaamheid berust op één studie waarin het 5-aminosalicylzuur wordt vergeleken met sulfasalazine bij in totaal slechts 30 patiënten! Op grond hiervan worden in de vrijwel wekelijkse reclamezending verregaande conclusies getrokken. In plaats van registratie zou men veeleer kunnen overwegen dergelijke reclame te verbieden. De absorptie van 5-aminosalicylzuur in de dunne darm is bij de preparaten met vertraagde afgifte in het algemeen hoger dan die na toediening van sulfasalazine. Onderzoek naar eventuele bijwerkingen (met name nefrotoxiciteit) is daarom noodzakelijk. Olsalazine is een volledig nieuwe verbinding waarvoor met betrekking tot registratie dezelfde regels gelden als voor elk nieuw geneesmiddel.

Uit bovenstaande moge duidelijk zijn dat ik de mening van collega Beker met betrekking tot de registratie van nieuwe 5-aminosalicylzuurpreparaten niet deel. De conclusie dat sulfasalazine voorlopig de eerste keus blijft kan mijns inziens pas gewijzigd worden nadat meer uitvoerige gecontroleerde onderzoekingen hebben aangetoond dat de nieuwe 5-aminosalicylzuurpreparaten even werkzaam zijn als sulfasalazine. Het ongemak van collega Beker is overigens goeddeels achterhaald aangezien één van de 5-aminosalicylzuurpreparaten met vertraagde afgifte inmiddels als geneesmiddel is geregistreerd.

Rijswijk, juni 1987,

In het Farmacotherapie-artikel over salazosulfapyridine of 5-aminosalicylzuur (5-ASA) van Van Hees (1987;931-4) zijn enkele onvolkomenheden met betIekking tot Pentasa terechtgekomen. Uit in vitro-onderzoek is gebleken, dat 5-ASA lineair vrijkomt uit Pentasa in relatie tot de tijd en pH-afhankelijk is. De meeste 5-ASA komt bij een pH van 2 of 6 binnen 24 uur vrij, en bij een pH van 7,5 is dit binnen 8 uur het geval!1

Ook werd onderzoek verricht bij versnelde passage door middel van laxantia. Hierbij bleek dat de gemiddelde plasmawaarden voor Ac-5-ASA significant daalden van 1,42 µg&sol;ml naar 0,86 µg&sol;ml (p < 0,05), terwijl er geen significante daling in de gemiddelde 5-ASA-plasmawaarden (0,3 µg&sol;ml – 0,15 µg&sol;ml) kon worden aangetoond. De hoeveelheid vrij 5-ASA in de faeces bedroeg 12&percnt; (4-19&percnt;) onder normale omstandigheden en 17&percnt; (10-25&percnt;) na toediening van laxantia (p < 0,02). Geconcludeerd kan worden dat bij versnelde passage meer 5-ASA vrijkomt, ondanks daling van de Ac-5-ASA-spiegel in het serum, zodat Pentasa zowel bij actieve als inactieve ontsteking van het colon zinvol kan zijn.2

Een studie met vergelijking tussen gezonde vrijwilligers, patiënten met een ileorectale anastomose en patiënten met een actieve ziekte van Crohn toonde aan, dat er door Pentasa voldoende hoeveelheid 5-ASA voor lokale werking in het distale deel van het colon werd vrijgemaakt, zelfs onder abnormale gastro-intestinale omstandigheden, daar de hoeveelheid 5-ASA in de faeces nauwelijks veranderde.34 In de cross-over-studie bij patiënten met ileorectale anastomose werden gelijke hoeveelheden 5-ASA in faeces gevonden na salazosulfapyridine of Pentasa (18&percnt; resp. 17,9&percnt;).4

Tot slot wordt in het overzicht aangegeven dat Pentasa nog niet verkrijgbaar is, terwijl dit sinds 1987 op bewustheidsverklaring verstrekt wordt.

Nieuwegein, juli 1987,

Ik dank collega Terpstra voor zijn aanvullende opmerkingen. Wat betreft het afgiftepatroon van 5-ASA-preparaten met vertraagde afgifte bestaan onderling enige verschillen. De aard van het artikel liet niet toe dit in detail te vermelden. Zoals collega Terpstra aangeeft, is de bepaling van vrij 5-ASA in de faeces de beste maat voor de hoeveelheid werkzame stof die in het colon vrijkomt. Deze bepaling vormt na toediening van preparaten met een vertraagde afgifte echter een groot probleem. Er kan immers niet worden nagegaan hoeveel 5-ASA vanuit microgranules of capsules nog vrijkomt tijdens het bewaren en bewerken (o.a. verdunnen en homogeniseren) van de faeces. Dit betekent dat een onbekend deel van de hoeveelheid vrij 5-ASA die in de faeces wordt teruggevonden, in het colon in microgranule of capsule (en dus niet werkzaam) aanwezig kan zijn geweest. Rasmussen et al. en Bondesen et al. geven in hun artikel ook aan dat bepaling van de hoeveelheid vrij 5-ASA die in het colon beschikbaar komt, niet mogelijk is.12 Christensen et al. spreekt in zijn artikel over vrij 5-ASA in de faeces, maar geeft niet aan op welke wijze dit bepaald is.3

De conclusie dat bij patiënten met een versnelde darmpassage en bij patiënten met een ileorectale anastomose na toediening van salazosulfapyridine en Pentasa evenveel 5-ASA beschikbaar komt is daarom aanvechtbaar.