Richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis’

Reumatoïde artritis (RA) is de meest voorkomende inflammatoire gewrichtsaandoening. De ziekte gaat gepaard met een forse ziektelast, inclusief arbeidsongeschiktheid, en een verminderde levensverwachting. Hoewel er vooralsnog geen therapie bestaat die tot genezing leidt, kan de ziekteactiviteit worden geremd en zelfs volledig worden onderdrukt.

De afgelopen jaren zijn er nieuwe inzichten gekomen omtrent de diagnostische criteria voor RA, nieuwe antireumatica die specifiek aangrijpen op de pathogenese van RA en omtrent het intensief monitoren van ziekteactiviteit. Deze inzichten hebben geleid tot een grote en succesvolle verandering in de aanpak van RA waarin vroege diagnostiek en het snel starten van behandeling als essentieel worden beschouwd.

In de onlangs verschenen NGH-standaard ‘Artritis’ worden nieuwe aanbevelingen gedaan voor het stellen van de diagnose ‘RA’ door de huisarts, inclusief verwijscriteria (http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/k_nhgstandaarden/NHGStandaard/M90_std.htm#Inleiding).

In dit artikel bespreken wij de richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis’, te vinden op http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_ra_09.pdf. Die richt zich specifieker op de behandeling van RA en de toepassing hiervan in de dagelijkse praktijk. Bovendien gaan wij kort in op de implementatie van deze richtlijn.

Diagnostiek

Eerste lijn

Medicamenteuze therapie in een vroeg stadium van RA wordt aanbevolen om zo snel mogelijk de ontstekingsactiviteit te onderdrukken en gewrichtsschade zoveel mogelijk te voorkomen. Een snelle behandeling vereist echter een vroege diagnose van RA. Voor de huisarts betekent dit dat hij of zij in staat moet zijn om onderscheid te maken tussen inflammatoire dan wel niet-inflammatoire gewrichtsaandoeningen en bij het vermoeden van een inflammatoire aandoening, zoals RA, zo snel mogelijk, dat wil zeggen binnen 2 weken, te verwijzen naar een reumatoloog.

Dit vermoeden van een inflammatoire aandoening is gebaseerd op een van de volgende bevindingen: een of meer gezwollen gewrichten, tangentiële drukpijn in de metacarpofalangeale (MCP) of metatarsofalangeale (MTP) gewrichten, ochtendstijfheid van 60 min of meer, en duur van de symptomen langer dan 4 weken na een behandeling met NSAID’s. Hoewel een snelle verwijzing essentieel is voor het slagen van de behandeling, dient men zich ervan bewust te zijn dat dit in de praktijk toch niet altijd haalbaar is vanwege logistieke of praktische belemmeringen. Er is overigens geen plaats voor laboratorium- of röntgenonderzoek bij de diagnose en verwijsindicatie in de eerste lijn.

Tweede lijn

Voor de reumatoloog bestaan er de classificatiecriteria voor RA van de American College of Rheumatology (ACR). In de dagelijkse praktijk blijkt echter dat het lang kan duren voordat een RA-patiënt aan alle classificatiecriteria voldoet, waardoor een snelle behandeling wordt vertraagd. Bovendien hebben deze criteria een lage voorspellende waarde voor het beloop van RA, dat wil zeggen voor het wel of niet persisteren van artritisactiviteit en voor de wel of niet erosieve aard van de afwijkingen. Kortom deze ACR-criteria zijn niet voldoende geschikt als diagnostische of voorspellende criteria voor RA.

Dit maakt dat de diagnose van RA en het starten van behandeling meer wordt gebaseerd op een combinatie van klinische symptomen, zoals symptoomduur, lokalisatie van de artritis, ochtendstijfheid, bilaterale drukpijn van de MTP-gewrichten, op ontstekingsparameters (bezinking), uitslagen van auto-immuunserologisch onderzoek (reumafactor en antistoffen tegen cyclisch gecitrullineerde peptiden (anti-CCP)) en op röntgenfoto’s van handen en voeten om daarmee erosies aan te tonen.

Er is een model ontwikkeld dat de bovengenoemde factoren omvat en dat een goed hulpmiddel kan zijn om de uitkomst van artritis al in een vroeg stadium te bepalen en daarmee een uitspraak te doen over de prognose van RA: persisterend en/of erosief beloop.

Behandeling

Tweedelijns-antireumatica

Vroege diagnostiek betekent dat er snel kan worden gestart met de medicamenteuze behandeling. Een snel begin met antireumatica heeft namelijk een gunstig effect op het verdere ziektebeloop van RA: onderdrukking van de ziekteactiviteit, tegengaan van progressie van gewrichtsschade en behoud van functionaliteit. Voorafgaand aan de behandeling is het belangrijk dat de patiënt goed gemotiveerd is, wat de therapietrouw ten goede zal komen.

DMARD’s Voor de behandeling van RA zijn er verschillende tweedelijns-antireumatica. In de eerste plaats zijn er de ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s): methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine, azathioprine, goud, ciclosporine en cyclofosfamide. Glucorticoïden, prednison/prednisolon oraal of intramusculair, worden overigens ook als DMARD beschouwd gezien het gunstige effect op zowel de ziekteactiviteit als ook op het tegengaan van radiologische progressie.

‘Biologicals’ In de tweede plaats zijn er de specifieke doelgerichte therapieën met zogenoemde ‘biologicals’. Die bestaan uit de anti-tumornecrosisfactor(TNF)α-middelen adalimumab, etanercept, en infliximab, de interleukine(IL)-1-remmer anakinra, de B-celremmer rituximab, de T-celactivatieremmer abatacept en de IL-6-remmer tocilizumab.

De behandeling met deze antireumatica wordt in ieder geval in het begin van de ziekte ondersteund met NSAID’s, die effectief zijn ter vermindering van pijnklachten en stijfheid. Gezien de uitgebreide keus van tweedelijns-antireumatica, is een optimale medicamenteuze strategie bij actieve RA van groot belang waarbij wordt gestreefd naar een snelle en forse vermindering van de ziekteactiviteit, bij voorkeur complete remissie.

Monitoring ziekteactiviteit

Voor een goede en snelle onderdrukking van de ziekteactiviteit is, naast het effect van de voorgeschreven antireumatica, intensieve monitoring van de ziekteactiviteit gevolgd door een eventuele aanpassing van de medicatie noodzakelijk. Dit laatste heeft namelijk een positief effect laten zien op de daling van ziekteactiviteit, het optreden van remissie, de functionele capaciteit en verminderen van radiologische progressie. Om deze reden wordt aanbevolen om regelmatig, in het begin van de aandoening is dat elke 3 maanden, de behandeling te evalueren én zo nodig aan te passen door ziekteactiviteit kwantitatief en reproduceerbaar te meten met onder andere de ‘disease activity score’ (DAS: www.das-score.nl/www.das-score.nl) als valide meetinstrument. Naast periodiek meten van de ziekteactiviteit wordt geadviseerd om structurele schade, functionele beperkingen en de aanwezigheid van comorbiditeit te meten.

‘Step-up’-strategie

Van de voorgeschreven antireumatica wordt voor RA methotrexaat gezien als eerstekeusbehandeling, mits er geen contra-indicaties gelden. Als initiële therapie wordt methotrexaat veelal gecombineerd met glucorticoïden die als overbruggingstherapie dienen omdat het optimale effect van methotrexaat zich pas na een paar weken manifesteert. Bij onvoldoende effectiviteit dient de methotrexaat-dosering, indien mogelijk, snel te worden opgehoogd tot in ieder geval 25 mg/week.

Het is aannemelijk dat methotrexaatmonotherapie bij een groot aantal RA-patiënten, namelijk bij circa 40%, lage ziekteactiviteit of remissie kan bewerkstelligen. Echter bij falen van methotrexaat of bij intolerantie zal men het middel moeten vervangen door een ander DMARD, zogenaamde ‘sequentiele’ strategie, of moet men overgaan op een combinatietherapie van conventionele DMARD’s: zogenaamde ‘step-up’-strategie. Gezien de evidence heeft de laatste strategie, dat wil zeggen combinatietherapie na het falen op DMARD’s, de voorkeur boven switchen naar monotherapie.

Als vervangende of tweede DMARD komen sulfasalazine en leflunomide het meest in aanmerking of men gaat over op tripeltherapie met methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine. Een snelle step-upstrategie verdient meestal de voorkeur, zeker bij patiënten met hoge, persisterende ziekteactiviteit, reumafactorpositiviteit en de aanwezigheid van erosies vroeg in het ziekteproces.

Bij uitblijven van een gunstig effect van combinaties van tenminste 2 conventionele DMARD’s dienen combinaties met een anti-TNFα-preparaat of tocilizumab en een DMARD (methotrexaat) te worden overwogen. Na onvoldoende respons op dergelijke strategieën kan men naast methotrexaat een recent ontwikkelde biological zoals rituximab of abatacept overwegen of eventueel methotrexaat combineren met een andere conventionele DMARD, zoals goud of azathioprine.

‘Step-down’-strategie

Naast deze in de dagelijkse praktijk veelvuldig toegepaste step-upstrategie, wordt de zogenaamde ‘step-down’-strategie als zeer effectief gezien. Het is namelijk aangetoond dat het starten met kortdurend hooggedoseerde glucorticoïden naast de combinatie methotrexaat-sulfasalazine volgens het step-downprincipe op lange termijn minder radiologische schade geeft, naast dat het een positief effect heeft op de ziekteactiviteit. Tevens heeft een strategie met initieel anti-TNFα-therapie (infliximab) toegevoegd aan methotrexaat aangetoond klinisch en radiologisch zeer effectief te zijn bij patiënten met recent gediagnosticeerde RA. Ook de combinatie van methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine heeft haar effectiviteit bij patiënten met vroege RA aangetoond.

Step-up- versus step-downstrategie

Er wordt verondersteld dat het krachtig onderdrukken van ziekteactiviteit vroeg in het ziekteproces, in geval van klinische aanwijzingen voor RA (‘likely RA’), het optreden van radiologische gewrichtsschade kan worden voorkomen later in het ziekteproces; deze vroege fase wordt het ‘window of opportunity’ genoemd. Naast effectiviteit zou deze aanpak ook minder kosten met zich meebrengen op de lange termijn, bijvoorbeeld doordat de patiënt zijn of haar werk behoudt. Tot op heden is er echter weinig onderzoek gedaan naar de directe vergelijking van behandelstrategieën. Het blijft daarom de vraag of een ‘step-down’ strategie daadwerkelijk kosteneffectief is en of deze bij alle RA-patiënten moet worden toegepast, of alleen gereserveerd blijft voor patiënten bij wie een ongunstige prognose is voorspeld. Kortom. aanbevelingen voor een bepaalde behandelstrategie op basis van prognostische factoren kunnen tot op heden niet worden gedaan.

In het bijgevoegde stroomschema wordt de behandeling bij RA weergegeven.

Toxiciteit antireumatica

Naast de aangetoonde klinische en radiologische effectiviteit van de verschillende antireumatica, dient men zich bewust te zijn van de mogelijke toxiciteit van deze middelen. In de praktijk houdt dit in dat tijdens het gebruik regelmatig bloedcontroles plaats dienen te vinden van onder andere leverenzymen, nierfunctie en bloedbeeld. Voor de combinatie methotrexaat-leflunomide geldt dit in het bijzonder want daarbij is er een verhoogde kans op leverfunctiestoornissen. Specifiek voor behandeling met methotrexaat wordt foliumzuursuppletie aanbevolen om de kans op leverenzymstoornissen te verminderen.

Voor langdurig gebruik van glucorticoïden geldt dat dit, in de hoog-risicogroepen, zoals bij ouderen, dient te worden gecombineerd met osteoporoseprofylaxe om de nadelige gevolgen op de langere termijn te verminderen.

Behandeling met anti-TNFα kan leiden tot banale infecties, maar ook in het bijzonder tot tuberculose. Vóór de start van behandeling met biologicals dienen patiënten dan ook altijd te worden gescreend op de aanwezigheid van latente tuberculose door middel van een mantoux-test en een thoraxröntgenfoto.

De overige DMARD’s, zoals azathioprine, ciclosporine, cyclofosfamide en intramusculair toegediende goudpreparaten, hebben een ongunstige verhoudingen tussen risico’s en nuttig effect en ze worden daarom als laatste keus aanbevolen, namelijk bij refractaire RA.

Tot slot is van NSAID-gebruik bekend dat het een verhoogde kans heeft op gastro-intestinale bijwerkingen en daarom wordt een protonpompremmer aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op maagcomplicaties, onder andere bij een leeftijd boven de 60 jaar, ernstige comorbiditeit of gelijktijdig gebruik van glucorticoïden; dit volgens de richtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’: www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/richtlijnnsaid.pdf). Tevens kunnen conventionele NSAID’s en cyclo-oxygenase(COX)-2-remmers een verhoogde kans geven op cardiovasculaire risico’s en mede hierom zijn deze middelen gecontra-indiceerd voor langdurig gebruik bij patiënten met ischemische hartziekte of cerebrovasculaire aandoeningen en bij patiënten met perifeer arterieel vaatlijden.

Niet-medicamenteuze behandeling

Naast de medicamenteuze behandeling van RA vormen interventies zoals oefentherapie, educatie, cognitieve-gedragstherapeutische interventies, begeleiding bij het gebruik van gewrichtsbeschermende en energiebesparende maatregelen, aanpassingen, hulpmiddelen en orthesen, en begeleiding bij aan RA gerelateerde arbeidsproblematiek een belangrijk onderdeel van de behandeling. Hiertoe kunnen verschillende zorgverleners bij de behandeling betrokken zijn, waaronder de reumaverpleegkundige, de fysiotherapeut of oefentherapeut Mensendieck of Cesar, de ergotherapeut, de maatschappelijk werker, de psycholoog en de orthopedisch schoenmaker. Met name van intensieve oefentherapie, educatie en cognitieve gedragstherapie en in mindere mate de toepassing van gewrichtsbescherming en energiebesparende maatregelen, polsspalken en schoenaanpassingen, is de effectiviteit bij patiënten met RA aangetoond.

Voor RA-patiënten bij wie de behandeling door verschillende afzonderlijke zorgverleners niet voldoende effectief is, of bij wie deze om praktische of medische redenen niet mogelijk is, wordt verwijzing naar multidisciplinaire teambehandeling, bij voorkeur in dagbehandeling, aanbevolen.

Tot slot is er voor een kleine groep RA-patiënten bij wie de chronische gewrichtsontsteking tot ernstige kraakbeendestructie heeft geleid een orthopedische interventie, gewrichtsreconstructieve ingreep, geïndiceerd met als doel de functionaliteit te vergroten. De criteria hiervoor zijn subjectief en worden in samenspraak met reumatoloog, orthopeed en patiënt genomen.

Implementatie

Implementatie van de richtlijn levert een belangrijke bijdrage aan de verbetering van de kwaliteit van zorg van RA-patiënten. Op basis van deze richtlijn zijn indicatoren voorbereid om de implementatie van zwaartepunten uit de richtlijn te faciliteren. Indicatoren vallen uiteen in interne (verbeteren eigen zorgproces en vergelijken met andere instellingen; benchmarken) en externe (beoordeling van voldoende kwaliteit door overheid en andere kwaliteitsinstanties). Interne indicatoren zijn onderverdeeld in twee onderwerpen ‘diagnostiek en behandeling’ en ‘de wijze en frequentie van monitoring’. Het laatste punt omvat onder andere de implementatie van ‘intensieve monitoring van de ziekteactiviteit bij alle RA-patiënten’.

De Nederlandse Verenging van Reumatologie heeft met de richtlijn een ‘medical audit RA’ in gebruik genomen waar de naleving door collega-reumatologen in het land wordt geëvalueerd bij 5-jaarlijkse kwaliteitsvisitaties met behulp van interne indicatoren. Deze indicatoren betreffen zorgaspecten ten aanzien van diagnostiek (onder andere wachttijd tot eerste consult, aanwezigheid van auto-immuunserologisch onderzoek en röntgenfoto’s van handen en voeten), therapie (onder andere foliumzuursuppletie bij behandeling met methotrexaat, bloedcontroles bij DMARD-gebruik en naleving van de genoemde richtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’) en follow-up (onder andere DAS28-metingen, het bereiken van remissie binnen een half jaar en de visitefrequentie). Dit moet leiden tot meer transparantie en een verbetering van de kwaliteit van zorg voor RA-patiënten.

Aanbevelingen

Naast implementatie van de richtlijn in de dagelijkse praktijk, zijn er ook aanbevelingen voor verder wetenschappelijk onderzoek. In de eerste plaats is er een sterke behoefte aan nieuwe diagnostische criteria voor RA die een snelle een diagnose, dus ook behandeling, van RA mogelijk maken en tevens over een voorspellende waarde met betrekking tot het ziektebeloop beschikken.

In de tweede plaats wordt er uitgekeken naar nieuwe strategievergelijkende klinische studies (step-down versus step-up) met klinische en radiologische uitkomsten gepaard gaande met een kosten-effectiviteitsanalyse.

In de derde plaats zullen de langere-termijngevolgen van het gebruik van anti-TNF zowel in positieve zin (behoud maatschappelijke participatie) als in negatieve zin (verhoogde kans op infecties) moeten worden onderzocht.

In de vierde plaats zullen de positieve langetermijneffecten van het concept ‘periodiek evalueren van de ziekteactiviteit gevolgd door het wel of niet intensiveren van de medicatie’ in de dagelijkse praktijk moeten worden bevestigd.

In de vijfde plaats is ten aanzien van niet-medicamenteuze behandelstrategieën verder onderzoek gericht op het aanscherpen van de indicatiestelling en de wijze waarop deze behandelingen het beste kunnen worden aangeboden gewenst.

Tot slot is de verwachting dat door toekomstige inzichten in de pathogenese van RA nog meer specifieke antireumatica worden geïntroduceerd en dat er meer nauwkeurige maten van ook minimale ziekteactiviteit beschikbaar zullen zijn (maatwerktherapie). Op deze wijze kan de huidige richtlijn in de toekomst, samen met de genoemde ontwikkelingen en resultaten uit nieuw onderzoek, nog meer het primaire behandeldoel van RA nastreven: het snel behalen en vasthouden van klinische én radiologische remissie.

Totstandkoming van deze richtlijn

Het initiatief voor het opstellen van deze richtlijn werd genomen door de Nederlandse Vereniging van Reumatologie. De organisatie was in handen van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en verder namen deel: het Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Orthopaedische Vereniging, de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, de Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde, de Nederlandse Vereniging voor Ergotherapie, de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, de Nederlandse Health Professionals in de Reumatologie, sectie maatschappelijk werk, de Reumapatiëntenbond en Verpleging & Verzorging Nederland – Afdeling Reumatologie.

De werkgroep ‘Diagnostiek en behandeling van reumatoide artritis’ bestond uit: prof.dr. P.L.C.M.van Riel, reumatoloog (voorzitter), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen; drs. B.V.Barendsen, bedrijfsarts, Rosmalen; drs. J.J.van Croonenborg, senior adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (tot 1 september 2008); drs. H.Folmer, huisarts, senior wetenschappelijk medewerker, Nederlands Huisartsen Genootschap; Drs .S.A.Formsma, ergotherapeut Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; prof.dr. J.M.W.Hazes, reumatoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; dr. M.Hoekstra, reumatoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede; mw. E.J.Hurkmans, fysiotherapeut-onderzoeker, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; dr. T.L.Th.A.Jansen, reumatoloog, Medisch Centrum Leeuwarden. Leeuwarden; dr. S.S.M.Kamphuis, kinderarts-immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam; prof.dr. W.F.Lems, reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam; mw. M.A.C.Manshanden, maatschappelijk werker, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; dhr. D.Mos, Reumapatiëntenbond; prof.dr. R.G.H.H.Nelissen, orthopeed, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; prof.dr .R.G.Pöll, orthopeed, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam; dr. C.J.I.Raats, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; dr. E.van Roon, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Medisch Centrum Leeuwarden, Leeuwarden; mw. M.J.H.Scholte-Voshaar, Reumapatiëntenbond; mw. W.J.Struijs, reumaverpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere; dr. T.P.M.Vliet-Vlieland, universitair hoofddocent, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; drs. J.E. Voorneveld-Nieuwenhuis, nurse practitioner, Medisch Centrum Rijnmond Zuid, Rotterdam.