Reversibiliteit van leverfibrose

De vorming van leverfibrose is het resultaat van chronische leverontsteking, die veroorzaakt kan worden door diverse schadelijke stimuli. Wereldwijd zijn voornamelijk het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV) verantwoordelijk voor het ontstaan van leverfibrose. In de westerse wereld hebben alcoholmisbruik en in toenemende mate non-alcoholische steatohepatitis (NASH) eveneens een belangrijk aandeel. De toename van obesitas lijkt de oorzaak van dit laatste te zijn.

Chronische ontsteking en levercelverval activeren hepatische stellaatcellen. Deze staan centraal in de fibrogenese. Geactiveerde hepatische stellaatcellen transdifferentiëren tot myofibroblasten en produceren een groot deel van de extracellulaire matrixeiwitten en mediatoren die zorgen voor accumulatie van deze eiwitten. Een overmatige afzetting van bindweefsel is het gevolg. Als dit proces voortschrijdt kunnen portaalvelden door fibreuze septa worden verbonden en kan uiteindelijk cirrose ontstaan.

Cirrose wordt beschouwd als algemeen eindstadium van chronische leverziekten. Cirrosepatiënten hebben een verhoogd risico op het hepatocellulair carcinoom en falen van de leverfunctie (leverdecompensatie), wat kan resulteren in de noodzaak tot levertransplantatie. Belangrijke therapeutische ontwikkelingen binnen de hepatologie maken echter duidelijk dat de progressie van leverziekten al in een vroeger stadium gunstig beïnvloed kan worden. Leverfibrose is namelijk reversibel. Ook patiënten met cirrose lijken baat te hebben bij effectieve behandeling van de onderliggende oorzaak.

Histologische beoordeling van leverfibrose

Histologisch onderzoek is de gouden standaard voor het vaststellen van de ernst van leverfibrose. De METAVIR- en de Ishak-classificatie zijn de twee meest gebruikte semi-kwantificerende scoringssystemen. Hiermee kan de mate van fibrose in respectievelijk 5 en 7 categorieën worden ingedeeld (tabel). Histologisch onderzoek als diagnosticum voor leverfibrose is echter niet perfect. Bezwaren zijn onder meer: (a) het invasieve karakter van het percutane leverbiopt en het risico op complicaties daarvan;1 (b) de interbeoordelaarsvariabiliteit tussen pathologen bij de beoordeling van de ernst van fibrose, hoewel de oordelen bij cirrose beter overeenkomen; (c) sampling error, aangezien een leverbiopsie maximaal 1/50.000 van de lever representeert, terwijl fibrose niet homogeen over de lever verdeeld hoeft te zijn.

Reversibiliteit van leverfibrose

Leverfibrose is lang als irreversibel bestempeld. De afgelopen decennia is er echter steeds meer bewijs beschikbaar gekomen dat de lever in staat is om de mate van fibrose te reduceren. Klinische observaties van fibroseregressie werden bevestigd in diermodellen, die tevens het begrip hebben vergroot van de moleculaire processen die betrokken zijn bij matrixproductie en degradatie. Antifibrotische behandelingen die specifiek ingrijpen op deze processen zullen voorlopig echter niet in de klinische praktijk beschikbaar zijn. Het speerpunt van de behandeling van patiënten met leverfibrose blijft vooralsnog eradicatie of adequate onderdrukking van de onderliggende oorzaak. Er zijn aanwijzingen dat dit kan leiden tot regressie van leverfibrose bij diverse leverziekten, vooral bij virale hepatitis, maar ook bij auto-immuunhepatitis, hemochromatose en steatohepatitis. Hieronder bespreken we de onderzoeken naar fibroseregressie bij de meest voorkomende leverziekten in meer detail.

Chronische hepatitis C

Ongeveer 20% van de patiënten met een chronische hepatitis C-infectie ontwikkelt in 20 jaar tijd cirrose, waarbij de snelheid van de fibroseprogressie onder andere samenhangt met de mate van alcoholgebruik, de aanwezigheid van diabetes mellitus, de leeftijd waarop de infectie is opgelopen en mogelijke co-infecties.2 In de westerse wereld zal de incidentie van HCV-geïnduceerde cirrose de komende jaren flink toenemen. De interferon-gebaseerde behandeling van chronische HCV-infecties is de afgelopen 15 jaar sterk verbeterd. Bij steeds meer patiënten is het HCV-RNA 24 weken na het staken van de antivirale therapie niet meer detecteerbaar. Deze blijvende virologische respons (sustained virological response; SVR) kan ook met behulp van direct op het virus inwerkende medicijnen worden bereikt. Deze middelen lijken op relatief korte termijn peginterferon zelfs te vervangen als hoeksteen van de antivirale behandeling. Hiermee zal ook het bijwerkingenprofiel sterk verbeteren.

De grootste histologische studie met gepaarde leverbiopsieën van voor en na antivirale therapie combineerde de gegevens van 3010 patiënten uit 4 gerandomiseerde trials.3 Patiënten met een SVR toonden vaker regressie van fibrose (25%) en minder vaak verslechtering van fibrose (7%) dan patiënten zonder SVR. Regressie werd gedefinieerd als een daling van 1 punt op de METAVIR-fibrosescore. De opmerkelijkste bevinding was echter dat 75 (49%) van de 153 behandelde cirrosepatiënten volgens de METAVIR-classificatie geen F4 meer scoorden in het tweede biopt. Dit gebeurde significant vaker bij patiënten die een SVR bereikten. In deze studie werd het tweede biopt echter al 24 weken na het staken van de behandeling afgenomen, terwijl regressie van leverfibrose mogelijk meer tijd vergt.

Bij een eerdere retrospectieve studie onder 593 patiënten uit Japan varieerde de periode tussen de twee biopten van 1 tot 10 jaar. Regressie van fibrose werd gevonden bij 59% van de patiënten met een SVR, bij 19% van de patiënten die geen SVR behaalden en bij 5% van de onbehandelde patiënten.4Bij de laatste twee groepen nam de ernst van de fibrose vaker toe. Zoals verwacht was er een substantiëlere fibroseregressie bij patiënten bij wie het tweede biopt langer na het bereiken van een SVR was afgenomen.

Ook onder westerse hepatitis C-patiënten zijn de histologische gevolgen van een SVR op lange-termijn onderzocht. Uit een Amerikaanse studie met gemiddeld 5 jaar tussen het einde van de antivirale therapie en het nieuwe biopt, bleek er bij 39 van de 49 (80%) patiënten met een SVR sprake van regressie van de fibrose. Onder hen waren 10 van de 12 (83%) patiënten die voorafgaand aan de behandeling ernstige fibrose of cirrose hadden.5

Naast deze positieve resultaten, is echter ook duidelijk dat niet alle patiënten met chronische hepatitis C na succesvolle behandeling een evidente histologische verbetering laten zien. Mogelijk verklaart dit mede waarom patiënten met ernstige HCV-geïnduceerde leverfibrose en een SVR toch het risico lopen op de klinische complicaties van cirrose.5-7 Deze groep kan hierdoor niet uit de controle worden ontslagen. In de komende jaren, waarin steeds meer patiënten een SVR zullen bereiken, zal onderzocht moeten worden welke factoren bijdragen aan de histologische en klinische uitkomsten na eradicatie van de chronische HCV-infectie.

Chronische hepatitis B

Chronische hepatitis B is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van levercirrose en het hepatocellulair carcinoom; er zijn naar schatting 350 miljoen mensen geïnfecteerd.8 Het merendeel van de patiënten raakt op de kinderleeftijd besmet, maar ontsteking in de lever ontstaat meestal pas na het verliezen van immunotolerantie tijdens de adolescentie. Het geschatte jaarlijkse risico op cirrose is met 0,01 per 100 persoonsjaren laag bij inactief dragerschap. Inactief dragerschap is gedefinieerd als HBsAg-positiviteit bij een langdurig negatief HBeAg met niet-afwijkende transaminasewaarden en een HBV-DNA <2,000 IU/ml. Bij HBeAg-positieve patiënten is het risico op cirrose substantieel hoger, met een 5-jaarsrisico van 8-17%. Het cirroserisico is het hoogst bij HBeAg-negatieve patiënten met een hoog HBV-DNA: hun 5-jaarsrisico op cirrose bedraagt 13-38%.9 Het verschil tussen HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten wordt enerzijds verklaard door de langere duur van infectie, en mogelijk ook direct door de aanwezigheid van oncogene virale mutanten in de HBeAg-negatieve populatie. Het risico op progressie naar cirrose is ook hoger bij mannen en bij patiënten met een verhoogde ALAT-concentratie. Verder lijkt er een lineair verband te bestaan met de hoogte van de viral load.9 Mede op basis van deze bevindingen wordt de behandeling van een HBV-infectie gestuurd op basis van de ALAT-waarden en de hoogte van het HBV-DNA.8 De eerstelijnsbehandeling van chronische hepatitis B bestaat uit een nucleoside- of een nucleotideanaloog, entecavir of tenofovir, en een immunomodulator, peginterferon alfa.8 Entecavir en tenofovir worden langdurig gegeven, soms levenslang. Daarentegen kan een behandeling met peginterferon een duurzame virologische respons induceren na een standaard therapieduur van een jaar. Voor patiënten die onvoldoende reageren zijn er stopregels om de therapie te verkorten.

Langdurige behandeling met entecavir of tenofovir resulteert bij vrijwel alle patiënten in de suppressie van virale replicatie, met een ondetecteerbaar HBV-DNA en normalisatie van de ALAT-concentratie tot gevolg.8 Een recente follow-upstudie van de registratiestudie van tenofovir toonde regressie van leverfibrose aan bij 51% van de 384 patiënten met chronische hepatitis B die 5 jaar met tenofovir waren behandeld.10 Verder was er bij 74% van de 96 patiënten die voor aanvang van de therapie cirrose hadden, geen cirrose meer in het biopt dat na 5 jaar behandeling werd afgenomen.10

Vergelijkbare resultaten waren eerder al gevonden bij een deelonderzoek van de fase 3-studie van entecavir; ook had 88% van de patiënten regressie van fibrose na een mediane behandelduur van 6 jaar.11 In deze studie was er bij alle patiënten met cirrose voor de start van de behandeling sprake van een daling van de fibrosescore. Verbetering van de mate van leverfibrose in vergelijking met het biopt genomen vóór de behandeling is ook aangetoond bij patiënten die goed op de behandeling met (peg)interferon reageerden en een duurzame respons hadden.12,13 Dit werd eveneens waargenomen bij patiënten met een co-infectie van hepatitis B en hepatitis D, een patiëntengroep die onbehandeld een zeer slechte prognose heeft.14

Non-alcoholische en alcoholische steatohepatitis

Met een prevalentie van 30% is ‘non-alcoholic fatty liver disease’ (NAFLD) de meest voorkomende leverziekte in de westerse wereld.15 NAFLD is een verzamelterm voor leververvetting (steatose) met of zonder ontsteking. Als er ook een leverinflammatie aanwezig is, spreekt men van non-alcoholische steatohepatitis (NASH). NAFLD wordt beschouwd als de hepatische equivalent van het metabool syndroom en gaat vaak gepaard met insulineresistentie en oxidatieve stressmarkers.15 Patiënten met NAFLD sterven meestal aan cardiovasculaire complicaties. Steatose lijkt voor de lever een onschuldige aandoening, terwijl patiënten met NASH wel regelmatig leverfibrose hebben. Bij ongeveer 20% van deze patiënten ontstaat uiteindelijk cirrose. Ook hebben patiënten met NASH een verhoogd risico op levergerelateerde sterfte.15

Leefstijlverandering gericht op gewichtsreductie staat aan de basis van de behandeling van NAFLD. In een recente prospectieve studie uit Hong Kong hadden 26 van de 54 geïncludeerde NAFLD-patiënten ten minste F1-fibrose bij aanvang. Bij 13 van deze patiënten werd 3 jaar na het geven van leefstijladviezen regressie van fibrose gevonden.16 Er was een statistisch significant verband tussen de verandering in de mate van fibrose en de verandering in BMI en heupomtrek van de patiënten. Een subgroep van patiënten met NAFLD heeft morbide obesitas en komt mogelijk in aanmerking voor bariatrische chirurgie.

In een prospectieve studie onder patiënten met NASH die een bariatrische operatie ondergingen, werd 1 jaar en 5 jaar na deze ingreep bij histologisch onderzoek een duidelijke afname gezien in de mate van steatose en inflammatie.17 Een eerdere studie onder 36 fors obese patiënten met NAFLD die met behulp van bariatrische chirurgie 8 tot 69 kg lichaamsgewicht hadden verloren, beschreef al een statistisch significante afname in de mate van leverfibrose.18 Van de 10 patiënten met ernstige fibrose voorafgaand aan de operatieve ingreep in deze studie, werd er bij 7 (70%) in het tweede biopt nog maar nauwelijks fibrose gezien. Bij patiënten met leverfibrose ten gevolge van leververvetting lijkt gewichtsafname, wat gepaard gaat met een vermindering van de hoeveelheid vet in de lever, dan ook een belangrijk doel voor interventies.

Voor NASH zijn ook diverse medicamenteuze therapieën onderzocht, waaronder metformine, thiazolidinedionen en vitamine E. Studies hebben laten zien dat deze behandelingen kunnen resulteren in een daling van de transaminasewaarden, de mate van leververvetting en de mate van leverontsteking.15,19-21 Tot op heden is regressie van NASH-geassocieerde leverfibrose bij deze behandelingen echter nog niet aangetoond. Mogelijk speelt het een rol dat de gemiddelde behandelduur in de beschikbare studies te kort was om in fibroseregressie te resulteren. Daarom moeten de resultaten van de huidige studies met langer durende behandelingen worden afgewacht.

De belangrijkste interventie bij patiënten met alcoholisch leverlijden is alcoholabstinentie. Er zijn echter nauwelijks studies die de regressie van specifiek alcohol-geïnduceerde leverfibrose na abstinentie in kaart brengen. Het feit dat deze specifieke patiëntenpopulatie lastig in invasieve studies is te includeren, kan hierbij een belangrijke rol spelen. Abstinentie lijkt overigens wel te resulteren in overlevingswinst.22 Hoewel het wegnemen van alcohol als oorzakelijke factor voor leverschade dus wel degelijk een gunstig effect lijkt te hebben, blijft de mogelijke reversibiliteit van leverfibrose bij alcoholische hepatitis minder duidelijk.

Is cirrose ook reversibel?

Vanwege een reductie van de hoogste METAVIR- of Ishak-score onder succesvol behandelde patiënten, hebben verschillende auteurs geconcludeerd dat cirrose reversibel is. Dit blijft echter een punt van discussie, aangezien cirrose niet simpelweg mag worden beschouwd als zeer uitgebreide leverfibrose. Bij cirrose zijn er ook andere histologische veranderingen, zoals noduli van regenererende hepatocyten en vasculaire afwijkingen. Gevasculariseerde fibrosesepta vormen anastomosen tussen de aanvoerende bloedvaten in de portaalvelden en de afvoerende centrale venen. Het gevolg hiervan is shunting van bloed dat niet langs het functionele leverparenchym stroomt. Dit lijkt een belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van cirrose. De relatieve hypoxie als gevolg van een verminderde perfusie van het leverweefsel bij shunting versterkt hierbij de fibrosevorming en de angiogenese, waarmee de histologische veranderingen in een neerwaartse spiraal terechtkomen. Omdat de fibrosescores geen rekening houden met deze bijkomende aspecten, is eerder kritisch gereageerd op de conclusie dat cirrose reversibel is.23 In het bijzonder de vasculaire afwijkingen zouden niet of hooguit erg traag normaliseren. Vooralsnog is alleen duidelijk dat de mate van fibrose binnen een cirrotische lever kan afnemen.23

De regressie van fibrose bij levercirrose lijkt overigens wel degelijk van belang. Zo verklaart het mogelijk de afname van de druk in het portale vaatbed, een belangrijke surrogaatuitkomstmaat binnen de hepatologie. Dit is waargenomen bij effectief behandelde patiënten met chronische virale hepatitis en abstinerende patiënten met alcoholisch leverlijden. Bij patiënten met HCV-geïnduceerde cirrose was de afname van de fibrosescore na antivirale therapie gerelateerd aan een gunstiger klinisch beloop.6 Grote cohortstudies, waarin patiënten met virale hepatitis en cirrose gedurende lange tijd werden gevolgd, toonden dat effectieve behandeling gepaard ging met een sterk verminderd vóórkomen van leverdecompensatie en het hepatocellulair carcinoom, en met een aanzienlijk gunstigere overleving.7,24,25 Ook in alle stadia van alcoholische cirrose ging abstinentie duidelijk gepaard met een betere overleving.22

Conclusie

Inmiddels wordt algemeen aangenomen dat leverfibrose reversibel is, ook indien er sprake is van cirrose. Dit inzicht berust echter voornamelijk op onderzoek bij patiënten met chronische virale hepatitis. Adequate behandeling van de onderliggende oorzaak is vooralsnog de enige manier waarop regressie van leverfibrose gerealiseerd kan worden. Deze potentie benadrukt nog eens het belang van vroegtijdige detectie van en interventie bij patiënten met chronische leverziekten. Het blijft vooralsnog de vraag of cirrose, wat meer histopathologische veranderingen omvat dan alleen uitgebreide fibrose, reversibel is. Het dogma van irreversibiliteit lijkt echter wel doorbroken. Belangrijker dan de eventuele histologische verbeteringen, is dat cirrosepatiënten een betere klinische prognose lijken te hebben als de onderliggende leverziekte effectief behandeld wordt. Zelfs voor patiënten met zeer ernstige leverschade is het einde dus niet direct nabij; ook hen hebben wij nog iets te bieden.

Leerpunten

• Chronische hepatitis kan leiden tot leverfibrose en uiteindelijk tot cirrose.

• Effectieve behandeling van de onderliggende leverziekte kan de mate van leverfibrose reduceren, ook bij patiënten die reeds cirrose hebben ontwikkeld.

• Patiënten met cirrose hebben een verhoogd risico op leverdecompensatie en het hepatocellulair carcinoom.

• Het risico op lever-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit is aanzienlijk lager bij patiënten met cirrose bij wie de onderliggende leverziekte effectief is behandeld.