Resistentie van gonokokken in Nederland; resultaten van een enquête bij medisch-microbiologische laboratoria

Inleiding

In de periode 1976-1999 werd in Nederland continue surveillance van resistentie voor gonokokken verricht. De surveillance van penicillinasevormende gonokokken (PVG) was bedoeld om inzicht te krijgen in resistentievorming van gonokokken en om de behandeling te optimaliseren.1-4 Tot 1990 werden alle PVG uit Nederland opgestuurd naar het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) voor gevoeligheidsonderzoek, auxo- en serotypering. Vanaf 1991 werden als steekproef alleen de isolaten, zowel de PVG- als de niet-PVG-isolaten, van de laatste maand van ieder kwartaal van 5 laboratoria in Amsterdam, Rotterdam en Den Haag getest op gevoeligheid. In 1999 is de surveillance van resistentie van gonokokken beëindigd. Sindsdien ontbreekt op landelijk niveau inzicht in de resistentie.

Daarnaast is tot en met 1997 jaarlijks het vóórkomen van gonorroe geïnventariseerd met een vragenlijst voor de medisch-microbiologische laboratoria (MML’s).

In de jaren negentig van de vorige eeuw werden chinolonen veel toegepast als eerstekeustherapie voor gonorroe. Echter, in een aantal landen in Zuidoost-Azië werd in 1998 al een resistentiepercentage voor chinolonen boven de 30 gevonden. Aangezien verspreiding vanuit Zuidoost-Azië een belangrijke bijdrage levert aan de verspreiding van chinolonresistente stammen in Europa, zijn de therapierichtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie in september 2003 aangepast: eerste keus is nu cefotaxim en tweede keus ciprofloxacine of azitromycine.5

In Nederland zijn in 1997-1998 enkele ciprofloxacineresistente gonokokkenstammen gevonden.3 Verder werd in Amsterdam vanaf 2001 een toenemend aantal ciprofloxacineresistente stammen gerapporteerd.6 7 Hoewel er nog geen resistentie tegen cefalosporinen is gevonden, zijn de minimaal inhiberende concentraties voor 3e-generatiecefalosporinen wel toegenomen.8-11

Om inzicht te krijgen in het huidige resistentiepatroon van gonokokken, de gebruikte diagnostische methoden en in veranderingen daarin sinds 1997 verrichtten wij een resistentiepeiling van gonokokken over 2002 en 2003 bij een selectie van MML’s in Nederland.

materiaal en methode

Met behulp van een vragenlijst werd informatie verzameld over: de diagnostische methoden (grampreparaat, kweek, moleculaire test) op basis van ingestuurd materiaal (afkomstig uit urethra, cervix of vagina, urine, farynx of rectum), de aard van de media en de moleculaire tests, de methode voor gevoeligheidsbepaling (bètalactamasebepaling, diskdiffusietest, agardilutietest, E-test), de onderzochte antibiotica en de richtlijnen volgens welke de gevoeligheidsbepaling werd verricht (Amerikaans National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), World Health Organization, Nederlandse Commissie Richtlijnen Gevoeligheidsbepalingen (CRG)).12 13 Ook werd gevraagd naar het aantal diagnosen en naar het vóórkomen van resistentie voor bètalactamantibiotica, tetracyclinen, chinolonen en cefalosporinen in 2002 en 2003 (tot en met november).

De vragenlijst werd gestuurd naar 39 MML’s. Deze selectie bevatte (a) alle laboratoria die in 1997 aan het laatste gonokokkenvragenlijstonderzoek hadden deelgenomen;4 (b) alle laboratoria die betrokken waren bij peilstations voor seksueel overdraagbare aandoeningen (soa) (de 5 drempelvrije soa-poliklinieken en de 9 GGD’en); (c) alle laboratoria die deelnamen aan het Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem (ISIS); en (d) overige streeklaboratoria in Nederland.

Om het aantal diagnosen van de verschillende laboratoria met elkaar te kunnen vergelijken werd de incidentie berekend met behulp van de omvang van het verzorgingsgebied (aantal inwoners in het verzorgingsgebied van laboratoria), wat resulteerde in het aantal bevestigde diagnosen per 100.000 inwoners (L.Eerden, schriftelijke mededeling, 2002). Om regionale verschillen te onderzoeken werden de gegevens opgesplitst in Randstad, Noord-, Midden- en Zuid-Nederland. Tot de Randstad werden gerekend Amsterdam, Rotterdam en Den Haag, tot Noord-Nederland de laboratoria in de provincies Friesland, Groningen en Overijssel, tot Midden-Nederland Noord-Holland, Utrecht en Gelderland en tot Zuid-Nederland Noord-Brabant, Zeeland en Limburg.

Van de 39 MML’s gaven 23 een compleet overzicht van het aantal gevoelige, intermediair gevoelige en resistente stammen. Ook op grond van deze gegevens werd een overzicht voor heel Nederland samengesteld en vervolgens werd een regionale indeling gemaakt. Voor de statistische analyse van de verschillen werd de ?²-toets gebruikt.

resultaten

Respons

Van de 39 MML’s stuurden 32 de vragenlijst terug. De vragen over methode van diagnostiek en gevoeligheidsbepaling werden door deze 32 MML’s vrijwel compleet ingevuld; 26 van de 32 verstrekten complete gegevens over het aantal diagnosen en 23 van de 26 over de resultaten van de gevoeligheidsbepalingen.

Methoden van diagnostiek en gevoeligheidsbepaling

Voor de diagnostiek van gonorroe werd door vrijwel alle laboratoria de kweek gebruikt (tabel 1). Een moleculaire test werd het meest gebruikt (18 van de 32 laboratoria) bij een uitstrijk van urethra, cervix of vagina en bij urine. Van de MML’s verrichtten 13 diagnostiek met alleen kweek, en 19 met kweek en/of een moleculaire test. Geen van de laboratoria verrichtte op alle ingestuurde materialen alleen moleculaire diagnostiek.

Door alle laboratoria werd een gevoeligheidsbepaling uitgevoerd. Door 29 van de 31 laboratoria werd een bètalactamasebepaling gedaan. Door 27 MML’s werd diskdiffusie gebruikt, door 1 agardilutie en in 11 MML’s werd (ook) de E-test toegepast, in 4 van deze 11 als confirmatie van de disktestuitslag, in de overige 7 als primaire test.

Voor het bepalen van de breekpunten van gevoelige en resistente isolaten werden door 24 laboratoria de Amerikaanse NCCLS-criteria gebruikt en door 8 laboratoria de Nederlandse CRG-criteria.12 13 Tabel 2 geeft weer welke gevoeligheidsbepaling werd uitgevoerd. Door bijna alle (28 respectievelijk 31 van de 32) MML’s werd de gevoeligheid voor bètalactamantibiotica en chinolonen bepaald en door ongeveer driekwart de gevoeligheid voor tetracyclinen en voor cefalosporinen. De helft van de MML’s bepaalde de gevoeligheid voor alle 4 de groepen en 2 MML’s voor 2 groepen antibiotica. De overige laboratoria testten 3 groepen antibiotica.

Aantal diagnosen en incidentie

In totaal werd 2666 keer de diagnose ‘gonorroe’ gesteld in 2002 en 2190 keer in 2003 (tot en met november) bij de 26 participerende MML’s (tabel 3). In de Randstad werd 70 van de diagnosen gesteld. Op basis van de omvang van de verzorgingsgebieden van de MML’s werd een incidentie berekend van 33,5 per 100.000 in 2002 en 27,0 per 100.000 in 2003. In de Randstad was de incidentie 9-10 maal zo hoog als in de rest van het land (zie tabel 3). Van de laboratoria gaven 8 aan dat hun resultaten dubbeltellingen konden bevatten. Van de overige 18 laboratoria was 1 isolaat per patiënt meegenomen in de telling.

Vergelijking van het aantal isolaten ten opzichte van het aantal diagnosen liet zien dat 80,5 en 76,5 van de diagnosen door middel van kweken gesteld werden (tabel 4).

Resistentiepatroon van gonokokken in Nederland

Van de gekweekte isolaten was meer dan 80 getest op gevoeligheid voor bètalactamantibiotica, tetracyclinen en chinolonen. Eenderde van de isolaten was getest op gevoeligheid voor cefalosporinen (zie tabel 4).

In 2002 werd er 12,2 resistentie voor bètalactamantibiotica gevonden en in 2003 10,7 (p = 0,39) (figuur). Voor tetracycline werd respectievelijk 18,5 en 20,6 resistentie gevonden (p = 0,03). De resistentie van chinolonen nam toe van 6,6 in 2002 naar 9,5 in 2003 (p = 0,006). Resistentie voor cefalosporinen betrof 3 van de 646 isolaten (0,5) in 2002 en 7 van de 575 (1,2) in 2003 (p = 0,15). In de Randstad werd een lager percentage penicillineresistente gonokokken gevonden dan in de rest van Nederland, terwijl resistentie voor tetracyclinen vergelijkbaar was in 2002, maar in 2003 hoger in de Randstad. Het grootste verschil werd gevonden bij chinolonresistente gonokokken: in de Randstad was het percentage resistente stammen significant lager dan in de rest van Nederland (tabel 5). Een duidelijk verschil tussen de laboratoria van Noord-, Midden- en Zuid-Nederland, exclusief de Randstad, was dat in Noord-Nederland het percentage resistentie voor bètalactamantibiotica en voor chinolonen lager was dan in Midden- en Zuid-Nederland (zie tabel 5). Voor chinolonen werd in Noord-Nederland respectievelijk 4,4 en 5,2 resistentie gevonden in 2002 en 2003 versus respectievelijk 11,2 en 21,1 in Zuid-Nederland.

beschouwing

In vergelijking met de eerdere resistentiepeiling voor gonokokken in 1997 viel op dat het percentage resistentie voor chinolonen fors was toegenomen tot circa 10; eind jaren negentig werden nog slechts enkele ciprofloxacineresistente stammen gevonden.3 6

Het resistentiepercentage voor penicilline was gedaald van 22 in 1994 naar 14 in 19974 en was verder afgenomen tot ongeveer 10 (zie de figuur). In 1997 werd echter alleen gevraagd naar PVG, in tegenstelling tot onze peiling nu, waarin werd gevraagd naar penicillineresistentie in het algemeen (bètalactams), ongeacht het achterliggend mechanisme daarvan. Hierdoor was het percentage PVG waarschijnlijk lager.

Opmerkelijk was dat de incidentie van gonorroe in de Randstad hoger was dan in de rest van Nederland, maar dat het percentage resistentie voor chinolonen juist hoger was buiten de Randstad (zie tabel 3 en 5). Voor penicillineresistentie werd eerder al een vergelijkbaar verschil gevonden (zie tabel 5).3 4 Ook in de rest van Nederland waren er opmerkelijke regionale verschillen: in Noord-Nederland werd de laagste resistentie voor chinolonen (5,2 in 2003) gevonden en in Zuid-Nederland de hoogste (21,1 in 2003) (zie tabel 5). Deze verschillen zouden verklaard kunnen worden door enerzijds import en verspreiding van resistente stammen in bepaalde subgroepen, zoals beschreven in Amsterdam en verheffingen in Liverpool en Australië;7 14 15 andere verklaringen voor de verschillende resistentiepercentages binnen Nederland zijn dat er een verschillend therapeutisch beleid of verschillend testbeleid wordt gehanteerd. Mogelijke verschillen in de grensgebieden van Nederland en samenhang met import van resistente stammen uit buurlanden kunnen hierbij een rol spelen. Echter, op basis van ons onderzoek werd geen inzicht verkregen in de epidemiologische kenmerken van patiënten bij wie deze resistentie voor chinolonen optreedt.

Het is onduidelijk waardoor de resistentie voor chinolonen relatief snel toeneemt. In Amsterdam bleek het resistentiepercentage in 2003, voor het eerst, hoger te zijn bij homo- en biseksuele mannen (10,5) dan bij heteroseksuele mannen (3,2) en vrouwen (0).7 Dit is een opmerkelijke verandering in de epidemiologie van resistente gonorroe, die ook is waargenomen in Engeland en de Verenigde Staten, omdat resistentie voorheen bijna uitsluitend in heteroseksuele bevolkingsgroepen voorkwam.16-18

Resistentie voor cefotaxim, eerstekeustherapie, wordt in de literatuur nog niet beschreven. In dit onderzoek bedroeg het aantal cefalosporineresistente stammen 0,5 in 2002 en 1,2 in 2003. Het was onbekend voor welk cefalosporine deze stammen resistent waren. Recent is een cluster van stammen beschreven, waarbij een voor cefixim verminderd gevoelige stam was geïsoleerd.8 Een toename van de minimaal inhiberende concentratie voor 3e-generatiecefalosporinen wordt, zoals gezegd, wel steeds meer gerapporteerd.8-11

De vorige resistentiepeiling uit 1997 kan goed vergeleken worden met deze peiling. Van de 27 MML’s die toen deelnamen, werkten 21 ook aan deze peiling mee. De resultaten van deze 21 MML’s verschilden niet van die van het totaal aan deelnemende MML’s (resultaten niet apart getoond). Ook was er weinig in de diagnostiek veranderd. Er was geen toename in het aantal laboratoria dat van kweek overging naar moleculaire diagnostiek.4 In 1997 werd 75 van de diagnosen gesteld met kweek en in 2002 en 2003 een vergelijkbaar percentage, respectievelijk 80 en 76,5. Het is mogelijk dat de laboratoria die niet meewerkten aan deze peiling overwegend gebruikmaakten van moleculaire diagnostiek, waardoor dit percentage een onderschatting zou zijn. Uit deze peiling bleek dat, hoewel de meeste laboratoria een gevoeligheidsbepaling verrichtten van bètalactamantibiotica, tetracyclinen, chinolonen en cefalosporinen, er wel verschillen waren in methode en getest antibioticum. Idealiter zou voor surveillancedoeleinden de methode zoveel mogelijk gelijk moeten zijn.

Het aantal laboratoria (n = 26) dat deelnam aan de incidentieschatting voor gonorroe bediende ongeveer de helft van de Nederlandse bevolking (7,96 miljoen inwoners). De totale incidentie voor Nederland in deze peiling was 33,5 in 2002, hetgeen vergelijkbaar is met de incidentie van huisartsenregistraties van 37 in 2002.19 In 1997 werd er door de MML’s 1068 maal gonorroe gerapporteerd (inclusief dubbeldiagnosen),4 vergeleken met 2666 in 2002 (zie tabel 3), hetgeen de ook elders gevonden toename van gonorroe bevestigt.19 De daling in het aantal diagnosen van gonorroe in 2003 werd ook gezien in de registratie van het soa-peilstation (www.soahiv.nl).20 21

Zoals in deze peiling wordt aangetoond, neemt resistentie van gonokokken ook in Nederland snel toe. Om deze resistentieontwikkeling beter te volgen, is meer inzicht nodig in de trends van minimaal inhiberende concentraties voor chinolonen en 3e-generatiecefalosporinen. Tevens is het belangrijk om een koppeling met epidemiologische gegevens te realiseren om informatie te verkrijgen over de kenmerken van subgroep(en) waarin (toekomstige) veranderingen plaatsvinden. Naar aanleiding van de bevindingen uit deze peiling is op verzoek van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een werkgroep gestart, die bestaat uit vertegenwoordigers van de MML’s, het soa-peilstation en het RIVM, om een voorstel voor hernieuwde surveillance van resistentie van gonokokken uit te werken. Bij dit voorstel wordt rekening gehouden met de regionale verschillen in de incidentie en het resistentiepatroon van gonorroe en zal tevens een koppeling met epidemiologische gegevens nagestreefd worden. De hernieuwde surveillance zal in 2005 geïmplementeerd worden.

conclusie

In Nederland wordt een relatief snelle toename in resistentie tegen chinolonen gevonden, waarbij grote regionale verschillen bestaan. Deze ontwikkelingen onderstrepen het belang van een surveillance van resistentie bij gonorroe op landelijk niveau om het therapiebeleid adequaat bij te kunnen stellen. Tevens is het van belang om de epidemiologie te bestuderen met het oog op gerichtere preventie en therapeutisch beleid.

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de deelneming van de medisch-microbiologische laboratoria die de vragenlijst invulden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.