Radioactief fosfor (32P); een oude, maar geen slechte behandeling voor polycythaemia vera

Rotterdam, november 1996,

Wij willen enkele kritische opmerkingen plaatsen bij het artikel van Tesselaar et al. (1996;1900-2).

Ten eerste ontbreken gegevens waaruit het effect blijkt van de behandeling met 32P op het hemogram en de frequentie van aderlaten. Verder is het opmerkelijk dat een advies over de indicatie tot en de dosering en frequentie van 32P voor de behandeling van patiënten met polycythaemia vera in het artikel ontbreekt. Dit is namelijk relevant, daar bij een totale dosering van boven 10 mCi een exponentiële toename van de leukemie-incidentie optreedt.1 Bij totale doseringen beneden de 10 mCi is er geen dosisafhankelijkheid van leukemie waargenomen. In het 3-armige onderzoek van de Polycythemia Vera Study Group (PVSG 01; 1967-1974) blijkt uit de recentste evaluatie de incidentie van door chemotherapie geïnduceerde leukemie na 11,4 jaar verhoogd te zijn: voor chloorambucil 10,6%, voor 32P 8,3% en slechts 1,5% voor aderlatingen alleen. In het PVSG-08-onderzoek werd in 1984 op grond van dit gegeven primair niet gekozen voor het leukemogene 32P maar voor een eenarmig onderzoek met primair aderlatingen plus controle van het aantal trombocyten door het mogelijk minder leukemogene cytostaticum hydroxyureum ter profylaxe van trombose. Slechts 3 van 51 polycythaemia-verapatiënten (5,9%) kregen na 591 weken behandeling een acute leukemie.2

Indien 32P in een vroeg stadium van polycythaemia vera wordt toegediend, dan is aannemelijk dat de patiënt veel vaker wordt blootgesteld aan 32P. Gebleken is dat bij een minst toxische benadering (zolang mogelijk alleen behandelen met aderlatingen plus zo nodig lage dosis acetylsalicylzuur), er sprake is van een zeer lage incidentie van leukemie, 4% na 10 jaar.3 Hierbij werd 32P of busulfan gebruikt als tweede therapie voor patiënten die niet adequaat reageerden op herhaald aderlatingen of om het verhoogde aantal trombocyten en (of) leukocyten of de splenomegalie onder controle te krijgen.

Ten tweede is met betrekking tot de behandeling van polycythaemia vera in een direct vergelijkend prospectief multicentrumonderzoek met busulfan en 32P bij 296 patiënten aangetoond dat bij een follow-upduur van 8 jaar in de busulfangroep veel minder vaak trombotische complicaties voorkwamen door een betere controle van de hematocriet en het aantal trombocyten en dat de 10-jaarsoverleving veel beter was, namelijk 70% voor de met busulfan en 55% voor de met 32P behandelde polycythemiepatiënten.4

Ten derde is uit zeer recent onderzoek gebleken dat na eerdere behandeling met 32P in een vroeg stadium van polycythaemia vera gevolgd door onderhoudstherapie met hydroxyureum op indicatie er een aanzienlijke toename was van het aantal patiënten met leukemie na 10 jaar (19%), dit is bij 1 op de 5 patiënten.5 Dit heeft consequenties voor de behandeling met 32P die niet aanslaat of onvoldoende werkzaam is (hetgeen bij ongeveer 25% van de gevallen het geval is) en uitgebreid dient te worden met busulfan of hydroxyureum.

Tenslotte kan worden opgemerkt dat op grond van één retrospectief onderzoek zonder controlegroep zelden of nooit een uitspraak gedaan kan worden over de superioriteit van een behandelingsvorm, zeker als het een onderzoeksperiode betreft van 30 jaar, waardoor er allerlei vooringenomenheden worden geïntroduceerd. Het lijkt daarom prematuur te veronderstellen of te concluderen dat behandeling met 32P de eerste keus dient te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met polycythaemia vera.

Den Haag, november 1996,

De opmerkingen van de collegae Michiels en Van Genderen onderstrepen het probleem van de plaats van 32P, namelijk dat er nog geen eenduidige conclusie is alhoewel de discussie al sedert 1964 voortduurt.12 Op grond van de geciteerde literatuur komen wij namelijk tot een afwijkend standpunt daar waar het de oudere patiënt met polycythaemia vera betreft.

Inderdaad werd het directe effect van 32P op het hemogram en de frequentie van de aderlatingen niet door ons beschreven. Ons retrospectieve onderzoek was een poging onze vermoedens dat 32P een tamelijk vriendelijke therapie is, bevestigd te krijgen. Wij denken dat de gevonden overleving niet slecht is en dat de trombose- en leukemie-incidentie zeker voor de 32P-groep laag is. Menig bezwaar tegen de 32P-behandeling wordt tenietgedaan door het feit dat secundaire leukemie een relatief laat probleem is (mediaan > 10 jaar) terwijl problemen zoals trombose, vaker gezien bij andere behandelingsvormen, juist in de eerste jaren optreden. Oudere patiënten zullen hier meer morbiditeit van ondervinden. Dit was ook een conclusie van het PVSG-01-onderzoek.3 De dosering van 32P bedraagt 2,3 mCi/m² per keer. Oudere patiënten zullen minder vaak een cumulatief hoge dosis krijgen.

Is flebotomie bij oudere patiënten de eerste keuze, zoals Michiels en Van Genderen suggereren met een verwijzing naar Anger et al.?4 Wij denken van niet. Van deze patiëntengroep kreeg 40% een trombo-embolische complicatie waarvan vele een zeer ernstig karakter hadden. In het PVSG-01-onderzoek leidde flebotomie tot aanzienlijke morbiditeit ten gevolge van trombose. In het PVSG-05-onderzoek werd daarom flebotomie gecombineerd met acetylsalicylzuur, maar het resultaat bleek inferieur aan 32P. Najean et al. toonden aan dat flebotomie bij jongere patiënten leidde tot veel trombotische problemen, terwijl bekend is dat de kans op trombose toeneemt met de leeftijd.5

Zijn er chemotherapeutische alternatieven? In het PVSG-01-onderzoek bleek de incidentie van acute leukemie en maligne lymfomen in de chloorambucilgroep hoger dan in de 32P-groep en kwam er ook als slechtste uit naar voren.3 In het 08-onderzoek kreeg 7,8% van de patiënten, behandeld met hydroxyureum, leukemie. Hydroxyureum wordt echter toch als middel van eerste keuze beschouwd en was gekozen als minder mutageen cytostaticum.3 Wij vragen ons af of de 8,3% leukemie in de 32P-groep van het 01-onderzoek significant verschilt van de 7,8% in het 08-onderzoek. Er zijn meer aanwijzingen voor een toename van de leukemie-incidentie na de behandeling met hydroxyureum.6 Het onderzoek van Najean et al. bevestigt dit.7 De toename van de leukemiekans bij de combinatie van 32P en hydroxyureum is niet verwonderlijk als wij bedenken dat polycythaemia vera een maligne aandoening is waarbij cytogenetische afwijkingen al bij aanvang bij een groot percentage van de patiënten aantoonbaar zijn8 en er een duidelijke toename van deze cytogenetische afwijkingen en leukemische transformatie na behandeling met hydroxyureum werden waargenomen.9

In een ander onderzoek werd een nooit eerder gesignaleerde hoge incidentie van fatale bloedingen na 32P gezien,10 mogelijk was dit een gevolg van onderbehandeling van deze patiënten. Herhaling van 32P was in tegenstelling tot de busulfantherapie niet toegestaan wanneer binnen een half jaar onvoldoende respons was bereikt. De leukemie-incidentie was in dit onderzoek echter ook in de met 32P behandelde groep kleiner dan 2%.