Polymyalgia rheumatica en arteriitis temporalis

Zie ook het artikel op bl. 1947.

Polymyalgia rheumatica (PMR) en arteriitis temporalis (AT) zijn nauw verwante inflammatoire aandoeningen die met name voorkomen bij personen ouder dan 50 jaar. In deze leeftijdsgroep is de incidentie respectievelijk 50 en 18 per 100.000 per jaar.1 De klinische verschijnselen van PMR zijn aspecifiek en kennen een uitgebreide differentiaaldiagnose. Bij AT zijn ischemische complicaties, waaronder blindheid, berucht. In dit overzicht bespreken wij kliniek, pathogenese en behandeling.

kliniek

Polymyalgia rheumatica

PMR is een klinisch gedefinieerd syndroom.1 2 De meest voorkomende klacht is langer dan 1 maand aanwezige, door beweging verergerende pijn en ochtendstijfheid in de schouder- en bekkengordels en in de nekregio. Deze klachten kunnen acuut of geleidelijk ontstaan en hebben duidelijk invloed op het uitoefenen van de bezigheden van alledag. Meestal zijn de klachten beiderzijds aanwezig, maar ze kunnen asymmetrisch beginnen. Circa 50 van de patiënten heeft ook distaal in de extremiteiten klachten door niet-erosieve artritis met als voorkeurslocaties knieën en polsen, door het carpaletunnelsyndroom of door diffuse zwelling met ‘pitting’-oedeem van handruggen en polsen. Bij presentatie heeft ruim eenderde van de patiënten systemische verschijnselen zoals koorts, malaise, vermoeidheid, anorexie en gewichtsverlies. De koorts bij PMR is meestal subfebriel, maar pieken tot boven 39°C komen voor, die gepaard kunnen gaan met koude rillingen.3 Met MRI en echografie kan men bij PMR vochtophoping aantreffen in periarticulaire bursae en peesscheden.2 Waarschijnlijk is de inflammatie van deze (extra-)-articulaire synoviale structuren de bron van proïnflammatoire cytokinen, die de systemische verschijnselen veroorzaken.

Bij lichamelijk onderzoek vindt men bij PMR-patiënten drukpijnlijke weke delen van schouders en bovenarmen en, door pijn, zowel actieve als passieve bewegingsbeperking van de schouders, maar geen glenohumerale artritis. Bij een persoon ouder dan 50 jaar is dit klinische beeld, zeker wanneer de BSE verhoogd is – meer dan 80 van de PMR-patiënten heeft een BSE > 40 mm/1e uur – zeer suggestief voor PMR.4

De differentiaaldiagnose van PMR omvat naast capsulitis, tendinitis en artrose van de schouder of de cervicale wervelkolom ook polymyositis, ziekte van Parkinson, polyarteriitis nodosa, bacteriële endocarditis, spondylartropathie, schildklierdisfunctie, reumatoïde artritis en maligniteit.1

Arteriitis temporalis

AT is een vasculitis van de grote en middelgrote arteriën. Klinische verschijnselen worden veroorzaakt door inflammatie in de wand van de uit de aortaboog ontspringende vaten en de daarmee samenhangende vernauwing van het vaatlumen. De meest voorkomende klachten bij presentatie zijn nieuwe, hevige, over de slapen of het achterhoofd gelokaliseerde hoofdpijn, verschijnselen van PMR en het tijdens het eten moeten stoppen met kauwen vanwege pijn: zogenaamde claudicatie van de kaakspieren.1 Vanwege verschillen in gebruikte inclusiecriteria worden in verschillende onderzoeken uiteenlopende prevalenties van deze manifestaties gevonden. De volgende percentages kunnen gelden als richtlijn: 80, 50 en 30 voor respectievelijk hoofdpijn, PMR en kaakclaudicatie.4 Bij circa 10-15 van de patiënten met AT zijn claudicatieklachten van de armen aanwezig ten gevolge van arteriitis met obstructie in de Aa. subclaviae en axillares.

De meest gevreesde complicatie van AT is blijvend enkel- of dubbelzijdig visusverlies. De in verschillende studies genoemde frequenties hiervan lopen van 13-20, waarbij de verschillen berusten op patiëntenselectie.4 Voorbijgaand visusverlies en dubbelzien moeten als alarmsymptomen worden beschouwd.5 Bijna de helft van de patiënten met permanente blindheid heeft tevoren deze verschijnselen gehad. De oorzaak van blindheid is meestal ischemische beschadiging van de N. opticus en soms afsluiting van retinale bloedvaten. ‘Transient ischaemic attacks’ (TIA’s) en herseninfarcten in het stroomgebied van de carotiden en de vertebrobasilaire vaten kunnen in het kader van AT voorkomen. Een late complicatie van AT is aneurysmavorming in de thoracale aorta.1

Bij AT passende bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn pijnlijke, verdikte, knobbelig aanvoelende takken van de A. temporalis superficialis, waarvan de pulsaties niet meer voelbaar zijn en waarboven de huid rood verkleurd kan zijn.1 Soms hoort men souffles over de carotiden en het A.-subclavia-A.-brachialistraject en kan men geen pulsaties voelen van hals- en armarteriën. Bij ischemische optische neuropathie ziet men fundoscopisch bleekheid en zwelling van de discus opticus en vaak verspreide, wattenachtige (‘cotton wool’) exsudaten en kleine bloedingen. Klassiek hebben patiënten met AT een verhoogde BSE: in een populatieonderzoek met 167 patiënten met histologisch aangetoonde AT had 89 een BSE > 50 mm/1e uur en 95 een BSE > 40 mm/1e uur.6

De differentiaaldiagnose van AT omvat andere oorzaken voor hoofdpijn, aandoeningen van het kaakgewricht, atherosclerose, ritmestoornissen van het hart en andere vormen van systemische vasculitis, zoals (microscopische) polyarteriitis nodosa en met name bij vrouwen onder de leeftijd van 40 jaar de zeer zeldzame ziekte van Takayasu.1 Bij aanwezigheid van PMR is ook de daar genoemde differentiaaldiagnostiek relevant.

het biopt van de a. temporalis

Om AT met zekerheid vast te kunnen stellen is histopathologisch onderzoek van een aangedaan vat nodig. Meestal wordt hiervoor de A. temporalis superficialis gebruikt. Histologisch vindt men bij AT een panarteriitis met een overwegend lymfohistiocytair celinfiltraat, bestaande uit T-lymfocyten en macrofagen, door alle lagen van de wand. Klassiek wordt dit een granulomateuze ontsteking genoemd vanwege de betrokkenheid van histiocyten en de aanwezigheid van meerkernige reuscellen. Reuscellen worden in circa 50 van de biopten gevonden. Ze ontstaan door fusie van histiocyten dan wel macrofagen in reactie op het moeilijk verteerbare elastine. Kenmerkend voor AT zijn fragmentatie en duplicatie van de membrana elastica interna. Meestal is intimahyperplasie aanwezig en valt vernauwing van het vaatlumen op (figuur 1). Niet zelden zijn de afwijkingen focaal en segmenteel aanwezig. Dit betekent voor de praktijk dat een biopt van de A. temporalis 3-5 cm lang moet zijn en door de patholoog volledig in dunne coupes moet worden opgesneden en beoordeeld.1 Soms wordt de actieve inflammatoire afwijking niet aangetroffen, maar wel de karakteristieke elastinefragmentatie en intimahyperplasie, die gezien kunnen worden als restafwijking van een eerder, mogelijk subklinisch doorgemaakte ontsteking (zie figuur 1c en 1d). Afhankelijk van de klinische context kan dit beeld voldoende zijn voor de diagnose ‘arteriitis temporalis’.

Om te bepalen hoe vaak bij patiënten met ‘pure’ PMR, dat wil zeggen PMR zonder klinische verschijnselen van AT, afwijkingen in een A.-temporalisbiopt aanwezig zijn, zou grootschalig onderzoek in een ongeselecteerde groep patiënten met ‘pure’ PMR nodig zijn. Dergelijk onderzoek is nooit verricht. Gegevens uit enkele kleine studies suggereren dat de kans op een afwijkend A.-temporalisbiopt bij patiënten met ‘pure’ PMR varieert van 0-4,5.4 Dit vormt de basis voor de algemeen geaccepteerde mening dat het verrichten van een A.-temporalisbiopsie bij een patiënt met klassieke PMR bij afwezigheid van klinische verschijnselen van AT niet zinvol is.

Men hoeft bij sterke klinische aanwijzingen voor AT de behandeling niet uit te stellen tot na het nemen van een biopt. Aangetoond is dat de histologische bevindingen van AT tot zeker 2 weken na het starten van behandeling met glucocorticoïden nog aanwezig zijn.3

pathogenese van arteriitis temporalis

Men kan de voor AT kenmerkende vasculitis goed verklaren uit een afweerreactie tegen een onbekend antigeen, die begint in de adventitia (figuur 2).7 De eerste afwijkingen vindt men in en rond de in de tunica adventitia gelegen vasa vasorum. Hier kunnen, bij het geactiveerd zijn van de endotheelcellen, lymfocyten en monocyten de bloedbaan verlaten en de arteriewand binnenkomen. De constitutioneel in de adventitia liggende dendritische cellen presenteren antigeen aan T-helperlymfocyten. Door antigeenspecifieke activatie produceren deze T-helpercellen interferon-?, een cytokine dat macrofagen activeert en essentieel is bij de vorming van granulomen en reuscellen.

Macrofaagactivatie centraal

Het zijn de producten van macrofagen die bij AT schade veroorzaken aan de vaatwand. Opmerkelijk is het verband dat bij AT blijkt te bestaan tussen de locatie van de macrofaag in de vaatwand en de stoffen die worden afgescheiden. In de adventitia produceren macrofagen vooral de proïnflammatoire cytokinen interleukine(IL)-1 en -6 en de profibrotische transformerende groeifactor ? (TGF?). Macrofagen in de tunica media produceren reactieve zuurstofmetabolieten, metalloproteïnasen en groeifactoren: ‘platelet-derived growth factor’ (PDGF) en vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF). Matrixmetalloproteïnasen zijn in staat de membrana elastica interna te destrueren en openen daarmee de weg voor migratie van myofibroblasten vanuit de tunica media naar de tunica intima. Myofibroblasten spelen een cruciale rol bij het ontstaan van intimahyperplasie. Het ontstaan en prolifereren van myofibroblasten wordt gestimuleerd door PDGF, een groeifactor die behalve door macrofagen (met name die welke gelegen zijn op de overgang van media en intima) ook door vasculair glad spierweefsel geproduceerd wordt. VEGF, een groeifactor die door geactiveerde macrofagen en met name door meerkernige reuscellen wordt geproduceerd, is essentieel voor angiogenese. Vaatnieuwvorming in de tunica media is noodzakelijk om de verdikte tunica media en intima van zuurstof te voorzien. De hoeveelheid PDGF die in de vaatafwijkingen wordt geproduceerd blijkt te correleren met de mate waarin intimahyperplasie en klinische verschijnselen van ischemie, zoals visusverlies en kaakclaudicatie, voorkomen. Waardoor sommige patiënten met AT sterke door groei- en angiogenesefactoren geïnduceerde intimahyperplasie hebben en daarmee een grote kans op ischemische complicaties en andere patiënten niet, is onbekend.7

behandeling

Glucocorticoïden

De gebruikelijke behandeling van polymyalgia rheumatica en AT vindt plaats met glucocorticoïden, waarbij men bij PMR-patiënten begint met prednison 10-20 mg dd of een equivalent daarvan en bij AT-patiënten met prednison 30-40 mg tot 1 mg/kg lichaamsgewicht.1 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) blijken onvoldoende effectief. Het is gebruikelijk om bij patiënten met AT en recent opgetreden visusverlies de behandeling te starten met intraveneus toegediende hoge doses glucocorticoïden, bijvoorbeeld 3 dagen achtereen methylprednisolon 1 g. Of dit effectiever is dan hoge doses oraal toegediende glucocorticoïden werd nooit in gerandomiseerd onderzoek onderzocht. Men begint bij eenzijdig visusverlies zo snel mogelijk met behandelen, omdat men hoopt dat, zoals echter slechts sporadisch gebeurt, een partieel herstel van de visus in het aangedane oog zal optreden en omdat zonder behandeling de kans groot is dat zich dezelfde catastrofe binnen 1-2 weken voordoet aan het andere oog.6

De klinische verschijnselen van PMR verdwijnen vaak binnen enkele dagen na de start van de behandeling met glucocorticoïden. Men ziet de waarden van BSE en C-reactieve proteïne (CRP) dalen. Kennelijk remmen glucocorticoïden de aanmaak van proïnflammatoire cytokinen zeer effectief. In het tot staan brengen van de zich bij AT in de vaatwand afspelende afweerreactie zijn deze middelen echter veel minder potent. Verondersteld wordt dat het beschermende effect van glucocorticoïden op blindheid vooral berust op reductie van vaatwandoedeem,8 waardoor de doorgankelijkheid van het vat toeneemt.

Vervolgbehandeling

In tegenstelling tot de redelijke consensus die over de initiële dosering van glucocorticoïden bij PMR en AT bestaat zijn er veel verschillende opties voor de daarna te volgen strategie. Een voorbeeld van een goed te hanteren afbouwschema staat in de tabel.9 Via een geleidelijke daling probeert men naar een prednisondagdosering van 10 mg te komen. Daarna wordt nog voorzichtiger geminderd en geprobeerd volledig met de medicatie te stoppen. Algemeen bekend is dat een te snelle daling een grote kans op hernieuwde ziekteactiviteit met zich meebrengt. Men moet het beleid individualiseren en vaart daarbij op klachten, BSE en CRP-waarde.

Voor PMR werd recent een voor de praktijk goed bruikbare set van responscriteria gevalideerd.8 Parameters daarin zijn naast 2 visueel-analoge schalen voor de door de patiënt ervaren pijn en de bij de arts bestaande globale indruk, de duur van de ochtendstijfheid, de mogelijkheid om de armen gestrekt geheven te houden en de waarde van BSE of CRP.

De ervaring leert dat een behandeling van 1-2 jaar heel gebruikelijk is en dat een aanzienlijk deel van de patiënten jarenlang een onderhoudsdosering prednison nodig heeft wegens herhaalde opvlammingen van hun ziekte. Het om de dag doseren van glucocorticoïden is minder effectief gebleken dan de dagelijkse dosering. Bijwerkingen door langdurig gebruik van glucocorticoïden, zoals osteoporose, botfracturen, diabetes mellitus, hypertensie, cataract en ernstige huidatrofie, worden veelvuldig gezien. Het is wenselijk dat men bij het begin van de behandeling met glucocorticoïden start met osteoporoseprofylaxe door oraal gebruik van extra calcium, vitamine D en bisfosfonaten.10

Methotrexaat

In verschillende studies is onderzocht of azathioprine, ciclosporine en methotrexaat bij PMR en AT een glucocorticoïdsparend effect hebben. De conclusies van deze studies zijn niet eenduidig. Recent werd uit een bij patiënten met PMR uitgevoerd placebogecontroleerd dubbelblind onderzoek geconcludeerd dat bij een initiële behandeling met prednison 25 mg/dag plus methotrexaat 10 mg/week meer patiënten, namelijk 87 versus 53, na 76 weken geen prednison meer gebruikten dan bij behandeling met prednison 25 mg/dag plus placebo.11

Acetylsalicylzuur

Hoewel trombo-embolische occlusie van arteriën geen kenmerk is van AT, is van het gebruik van acetylsalicylzuur in lage dosis wel een gunstig effect beschreven. Behalve op remming van plaatjesaggregatie kan dit berusten op remming van de aanmaak van interferon-?, het cytokine dat een sleutelrol vervult in de pathofysiologie van AT (zie figuur 2).7

Het is door toenemende kennis van de pathofysiologie van AT en de vooruitgangen in de biotechnologie te verwachten dat het in de nabije toekomst mogelijk zal zijn om het ziektebeeld AT veel rationeler dan met de thans gebruikte glucocorticoïden aan te pakken. Gedacht kan worden aan therapie die specifiek gericht is tegen interferon-?, de groeifactoren PDGF en VEGF, metalloproteïnasen en het voorkómen van oxidatieve schade.7

Hr.dr.R.Goldschmeding, patholoog, afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, gaf commentaar op een eerdere versie van dit artikel en stelde figuur 1 ter beschikking.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.