Persisterende hyperinsulinemische hypoglykemie bij kinderen: gedifferentieerde aanpak bij een heterogeen syndroom

Utrecht, februari 2004,

Wij hebben met belangstelling de artikelen gelezen over het congenitale hyperinsulinisme van Voorhoeve et al. (2004:125-9) en van Kuijpers et al. (2004:140-3). De complexe problematiek wordt fraai geanalyseerd. Wij zijn het echter niet eens met de in deze artikelen voorgestelde strategie in de diagnostiek van dit syndroom en willen graag een veiliger alternatief voorstellen.

Voor zinvolle insulinemetingen tijdens percutane transhepatische selectieve bemonstering van de pancreasvene dient de medicamenteuze behandeling (diazoxide, somatostatine) 5 dagen voor de test gestaakt te worden.1 Dit impliceert risico's op een ernstige hypoglykemie. Bovendien is de insulinemeting gedurende de bemonstering alleen zinvol, indien deze verricht wordt tijdens ‘gecontroleerde hypoglykemie’. In de praktijk wordt gestreefd naar bloedsuikerwaarden tussen 2,0 en 3,0 mmol/l (2004:125-9). Hierbij bestaat een reëel risico op onaanvaardbaar lage glucosewaarden, aangezien het bij dergelijke pasgeborenen zeer moeilijk is de glucosespiegels exact binnen deze grenzen te handhaven. Voorts gebeurt deze bemonstering onder narcose, waardoor verschijnselen van een eventuele hypoglykemie gemaskeerd zullen worden. Recent is nog eens aangetoond dat neonatale hypoglykemie zeer schadelijk is voor de hersenen.2 3 Hypoglykemie dient dan ook altijd vermeden te worden. Verder is het van belang dat de resultaten wat betreft het differentiëren tussen focale en diffuse vormen die in Parijs behaald werden bij transhepatische veneuze bemonstering voor insuline in de pancreas tot op heden niet in andere centra gedupliceerd konden worden, ook niet in het Hospital for Sick Children in Great Ormond Street in Londen.4

Recent zijn in ons ziekenhuis 2 pasgeborenen behandeld die zich presenteerden met belangrijke hypoglykemie, hoge insulinespiegels tijdens hypoglykemie en hoge glucosebehoefte om de bloedsuikerspiegel op peil te houden. Medicamenteuze behandeling met diazoxide, nifepidine en octreotide had geen succes. Op de leeftijd van 29 respectievelijk 30 dagen ondergingen beide pasgeborenen een laparoscopie, waarbij een kleine focale afwijking gezien en verwijderd werd. Het postoperatieve verloop was gunstig en meer dan 1 jaar na exploratie maakten beide kinderen het prima. De technische aspecten van beide observaties werden elders beschreven.5 In geoefende handen – dus ook in Nederland – en met goede apparatuur is laparoscopische benadering ons inziens de benadering bij uitstek als medicamenteuze behandeling faalt. Een laparoscoop met een diameter van 5 mm levert een vergroting tot 18 maal op. Bovendien is het mogelijk om de pancreas laparoscopisch met twee 3,5-mmdiameterinstrumenten volledig te mobiliseren en zowel van voor als van achter te inspecteren en met een staaf te palperen. Verdachte afwijkingen kunnen gemakkelijk verwijderd worden. De figuur laat laparoscopische opnamen zien van de operatie bij de eerste van onze twee patiënten.

De laparoscopische benadering is een veilige benadering. Bovendien mag gezien de mate van vergroting een hogere opbrengst aan focale vormen verwacht worden dan tijdens open chirurgie met gebruik van een loepenbril. Met een dergelijke bril, die zelden meer dan 3,5 maal vergroot, kon Feketé in een onderzoek onder 45 zuigelingen bij 31 een focale afwijking zien.6

Wij pleiten er dus voor om bij falen van de medicamenteuze behandeling snel een laparoscopische pancreasexploratie te verrichten. Deze techniek kan op elke leeftijd, vereist geen gecontroleerde hypoglykemie en geen stopzetting van de medicatie. Is er een focale afwijking aanwezig, dan kan het behandeld worden; zo niet, dan kunnen er laparoscopisch biopten genomen worden en kan men op grond daarvan het verdere beleid bepalen.

Amsterdam, februari 2004,

Terecht wijzen De Vroede et al. op enkele nadelen die verbonden zijn aan veneuze bemonstering van de pancreas. Het extra risico op hypoglykemieën is er één van. Dat de risico's op neurologische beschadiging groot zijn bij kinderen met persisterende hypoglykemieën op basis van persisterende hyperinsulinemische hypoglykemie van de neonatus (‘persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy’; PHHI) is reeds bekend uit de literatuur en werd bevestigd in de door ons beschreven groep van 15 kinderen (5 kinderen hadden een duidelijk gestoorde neuropsychologische ontwikkeling).1 Wij hebben dan ook gewezen op de noodzaak van een agressieve therapeutische benadering vanaf het optreden van de eerste symptomen van de ziekte.

Een belangrijk aspect in de diagnostiek bij PHHI is de differentiatie tussen de focale en de diffuse overproductie van insuline en de lokalisatie van een aanwezige focus. Internationaal hebben meerdere onderzoeksgroepen zich op de vraag geworpen op welke wijze dit onderscheid het beste gemaakt kan worden. Tot voor kort leek vooral de veneuze bemonstering van de pancreas de kansrijkste techniek, ondanks nadelen als een niet optimale sensitiviteit en specificiteit en de door De Vroede et al. genoemde hypoglykemieën tijdens de procedure. Deze techniek eist echter veel ervaring, zoals onlangs ook werd aangegeven door de groep uit het Hospital for Sick Children in Great Ormond Street in Londen.2 Deze groep en de groep uit Parijs behalen momenteel vergelijkbare resultaten.3

Amerikaanse onderzoekers rapporteerden onlangs vergelijkbare resultaten met een gemodificeerd onderzoek waarbij geen hypoglykemie tijdens de procedure noodzakelijk is (selectieve pancreasarterie-calciumstimulatie).4

Wij hebben in onze stukken getracht de richtlijnen voor diagnostiek en behandeling weer te geven zoals verwoord door het ‘European network for research into hyperinsulinism’ (ENRHI).5 Nieuwe methoden om focale ziekte te diagnosticeren en te lokaliseren zijn momenteel in ontwikkeling. Veelbelovend lijkt het gebruik van 18F-fluoro-L-dopa-positronemissietomografie(PET)-scanning.6 Andere technieken zoals in-vivostimulatietests en (snelle) DNA-diagnostiek kunnen van aanvullende waarde zijn.

De ervaringen van De Vroede et al. met succesvolle laparoscopische inspectie van de pancreas en excisie van de foci klinken veelbelovend in zijn relatieve eenvoud en veiligheid. Voorzover ons bekend is deze methode in de literatuur voor deze indicatie nog niet eerder beschreven. De vraag is hoe sensitief deze methode is in vergelijking met de andere methoden en op welke leeftijd deze het best ingezet kan worden. De bevindingen bij de 2 besproken patiënten kunnen op dit moment op deze vragen geen antwoord vormen. Hiertoe zullen bij grotere groepen patiënten, volgens een vooraf opgestelde strategie, verschillende technieken met elkaar vergeleken moeten worden. Wel is duidelijk dat goed peroperatief specifiek pathologisch onderzoek in nauwe samenwerking met de chirurg het succes van een ingreep aanzienlijk vergroot.4