Optimale behandeling met orale anticoagulantia

Den Haag, juli 1996,

Het artikel van Prins en Ten Cate behoeft enige kanttekeningen (1996;1059-61). Zowel in het EAFT-,1 als in het ‘Leiden artificial valve and anticoagulation’ (LAVA)-onderzoek,2 lag weliswaar meer dan de helft van de ‘international normalized ratio’ (INR)-waarden buiten het streefgebied, maar dit hangt direct samen met de gebruikte meetmethode: iedere waarde die, hoe weinig ook, buiten de streefzone ligt, wordt meedogenloos als inadequaat bestempeld. Bij een streefgebied voor INR-waarden van 2,5-3,5 valt een INR-uitslag van 2,44 of 3,55 buiten de streefwaarden. Het is evident dat zo'n antistollingsniveau wel degelijk gunstig bijdraagt tot het uiteindelijke resultaat van de behandeling. Vooralsnog is er echter geen goede alternatieve meetmethode voorhanden, waardoor de indruk gewekt wordt van matige resultaten terwijl in feite bij de huidige kwaliteit van antistollingsbehandeling reeds fraaie resultaten bereikt konden worden in termen van reductie van trombo-embolieën bij een aanvaardbaar bloedingsrisico. Uiteraard willen wij niet tegenspreken dat het proces van kwaliteitszorg en -verbetering de mogelijkheid biedt de antistollingstherapie nog verder te optimaliseren.

Aangaande de optimale streefwaarden bij patiënten met een kunstklepprothese gebruiken de auteurs de resultaten van gerandomiseerde trials waarin verschillende streefgebieden werden vergeleken. Hieruit kan niet zonder meer een conclusie over de optimale streefwaarden worden getrokken vanwege de mogelijkheid dat een beter antistollingsniveau zou kunnen bestaan dat niet in de trial werd onderzocht. Juist de evaluatiemethode in het EAFT- en het LAVA-onderzoek ondervangt dit probleem door vooral het bereikte antistollingsniveau te evalueren ten opzichte van het optimale niveau.3

Op basis hiervan is door de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie en de Federatie van Thrombosediensten onlangs consensus bereikt over de optimale streefwaarden, die thans prospectief geëvalueerd worden.

Tot slot is het onduidelijk waarom auteurs bepleiten om aan de antistollingsbehandeling bij patiënten met een kunstklepprothese met lage streefwaarden (INR 2,0-3,5) toediening van 160 mg acetylsalicylzuur (ASA) toe te voegen. In geen van de door hen geciteerde onderzoeken immers werd deze combinatie onderzocht: of er werd meer,4 of minder,5 of zelfs helemaal geen ASA voorgeschreven.6 Alvorens een dergelijk advies te volgen, is daarom verder onderzoek nodig. Vooralsnog kan nu het beste gebruikgemaakt worden van de resultaten van onderzoek in de Nederlandse situatie en op basis hiervan de INR-streefwaarden bij deze patiënten stellen op 3,0-4,0 zonder ASA voor te schrijven.37

Amsterdam, augustus 1996,

Met belangstelling namen wij kennis van de opmerkingen van collegae Erich en Van der Meer. Zij constateren met ons dat bij analyse van INR-waarden in gecontroleerde onderzoeken meer dan de helft buiten het streefgebied ligt. Elke waarde daarbuiten wordt als inadequaat geïnterpreteerd. Hoewel geringe afwijkingen buiten de gestelde grenzen mogelijk bijdragen aan het uiteindelijke optimale behandelingsresultaat, ontbreken gegevens daarover en daarom zouden wij dit niet met nadruk willen stellen.

Wij onderstrepen de noodzaak tot betere resultaten van antistollingsbehandeling en zijn van mening dat de gehanteerde analysemethode zoals gesteld in ons commentaar een zinnige bijdrage kan leveren.1

Het vaststellen van een optimale behandeling kan het betrouwbaarst geschieden met behulp van gerandomiseerde onderzoeken. Wij zijn het eens met briefschrijvers dat bij een dergelijke benadering de optimale INR-streefwaarden, die immers tevoren arbitrair zijn vastgesteld, niet naar voren behoeven te komen. Om nu echter te stellen dat dit met de EAFT- en LAVA-analysetechniek wel kan, gaat ons te ver. Immers, zoals zij zelf aangeven, kan deze techniek alleen bijdragen aan het vaststellen van INR-streefwaarden als rationeel uitgangspunt voor prospectieve vervolgonderzoeken.1

Hoewel op basis van alleen retrospectieve cohortgegevens uiteraard consensus bereikt kan worden, is het minder verstandig gegevens afkomstig van beschikbare gerandomiseerde onderzoeken buiten beschouwing te laten. Het INR-gebied dat via consensus als optimaal werd beschouwd (3,0-4,0) voor behandeling van patiënten met hartklepprothesen komt goed overeen met het INR-gebied gehanteerd bij het onderzoek van Turpie et al.2 Juist bij deze INR-waarden blijkt echter het voorschrijven van ASA in een dosering van 100 mg dd zinnig, daar dit gepaard ging met een reductie van 77% van het relatieve risico op systemische embolie of vasculaire sterfte.

In een ander gerandomiseerd onderzoek werd ditzelfde INR-niveau in combinatie met ASA (330 mg) vergeleken met een INR-niveau van 2-3 eveneens met dezelfde dosering ASA.3 Bij dit INR-niveau bleef de effectiviteit behouden, maar werden beduidend minder bloedingscomplicaties gezien. Hoewel dit niet het onderwerp van ons commentaar was, lijkt het antitrombotische effect van ASA in een dosis van 100-1000 mg stabiel.4

Wij zien dan ook op dit moment geen redenen af te zien van het in ons commentaar verwoorde standpunt dat patiënten met hartklepprothesen effectief en veilig behandeld kunnen worden met orale antistollingsbehandeling met een streefwaarde voor de INR tussen 2,0-3,5 in combinatie met een lage dosis ASA.

Lichtenvoorde, mei 1996,

Terecht stellen Prins en Ten Cate (1996;1059-61) dat het streven naar een optimale ‘international normalized ratio’ (INR)-waarde geen laboratoriumesthetiek is, maar een streven dat belangrijke consequenties heeft voor de patiënt. De wijze waarop zij de huidige situatie weergeven en hun suggesties voor verbeteringen vragen echter om enige kanttekeningen en aanvullingen.

Het feit dat in 3 grote klinische onderzoeken bijna de helft van de INR-waarden buiten de beoogde therapeutische grenzen ligt, betekent niet automatisch dat de betreffende patiënten 50% van de tijd onvoldoende antistollingsniveau haalden. De bij de meeste trombosediensten gangbare handelwijze om in situaties waarin ontregeling van de antistolling verwacht wordt frequenter te controleren, geeft een duidelijk verhoogde kans om meer waarden buiten de streefwaarden te vinden. Een stabiel ingestelde patiënt die om de 6 weken gecontroleerd wordt, levert immers jaarlijks slechts 8 à 9 goede uitslagen, terwijl de instabiele, 1 à 2 maal per week gecontroleerde patiënt er jaarlijks circa 25-40 levert, waarvan er wellicht 50% (soms amper) buiten de streefwaarden ligt. De methode die Rosendaal et al. toepasten, geeft weliswaar een wat reëler beeld door de periode tussen 2 INR-metingen te verdelen en ervan uit te gaan dat de patiënt in de tussenliggende periode geleidelijk van de ene INR-waarde naar de andere is gegaan, maar het is de vraag in hoeverre dit steeds met de realiteit strookt.1 Situaties waarbij de patiënt de ene dag een waarde heeft binnen de streefwaarden en 1 à 2 dagen later ver daarbuiten ten gevolge van een ontregelende ‘gebeurtenis’ zijn elke trombosedienst vertrouwd.

In eigen nog niet gepubliceerd onderzoek bleken van 219 gemeten INR-waarden boven de 5,2 er maar liefst 171 te zijn van patiënten met een min of meer duidelijke recente reden voor de ontregeling (intercurrente infecties, interfererende medicatie, decompensatio cordis et cetera). In een groot deel van deze gevallen vond de controle juist plaats vanwege de ‘gebeurtenis die waarschijnlijk de ontregeling veroorzaakte. Opvallend was evenwel dat eveneens in een groot aantal van de gevallen de trombosedienst niet spontaan van de ’gebeurtenis‘ op de hoogte gesteld was, hetgeen de gedachte oproept dat een aantal ontregelingen wellicht voorkomen had kunnen worden indien de trombosedienst tijdig geïnformeerd zou zijn geweest.

Kwaliteitscontrole met betrekking tot de bereikte INR-waarden is iets dat binnen de Federatie van Nederlandse Trombosediensten al jaren plaatsvindt en bij trombosediensten met een daartoe geëigend computerprogramma zelfs dagelijks. Ik betwijfel of hier zoveel verbetering gehaald kan worden. Wellicht dient de verbetering veeleer gezocht te worden in een intensievere communicatie tussen primaire behandelaar en doserend arts, zodat sneller en beter ingespeeld kan worden op situaties die tot ontregeling kunnen leiden.

Ook onderzoek naar de wijze waarop andere variabelen dan de dosering zelf invloed uitoefenen op het bereikte antistollingsniveau en naar de wijze waarop men het best op ontregeling kan inspringen, kan wellicht nog enige verbetering geven. Een hierop gebaseerde protocollering, betrekking hebbend zowel op de klinische behandelperiode als op het vervolg in de thuissituatie, zal dan misschien tot een werkelijk optimale behandeling met orale anticoagulantia leiden.