Minder kans op een recidiefberoerte door bloeddrukverlagende medicatie, ongeacht de uitgangsbloeddruk

Dordrecht, maart 2002,

Lenders en Thien (2002:398-9) adviseren op grond van de ‘Perindopril protection against recurrent stroke’(PROGRESS)-studie1 om aan ongeselecteerde groepen, veelal ouderen, met in de voorgeschiedenis een cerebrovasculair accident (CVA) preventief antihypertensiva te gaan voorschrijven. Afgezien van de vraag of resultaten van trials onverkort vertaalbaar zijn naar de dagelijkse praktijk – bij trials wordt er nu eenmaal gewerkt met geselecteerde groepen – ben ik op twee punten bezorgd over een dergelijk verregaand advies.

De biologie zit vol variaties. Ook de categorie normotensieve patiënten vertoont variaties, die een ‘normale’ frequentieverdeling volgen van patiënten met hoog- tot laagnormale bloeddrukken. De kans op voordeel door antihypertensiva is bij de hoognormalen vele malen groter dan bij de laagnormalen. Een soortgelijk fenomeen wordt gezien bij statinestudies die aantonen dat cholesterolverlaging gunstig is voor aselecte patiënten met normale cholesterolwaarden. Toen wij een multivariantieanalyse uitvoerden op de data bleek, zoals te verwachten, het beschermende effect vooral voor de patiënten met een hoognormale cholesterolconcentratie te gelden en niet voor de patiënten met een laagnormale.2

Een tweede punt van zorg betreft het potentieel nadelig effect van een dergelijk verregaand advies. Wij konden recentelijk bij 3741 patiënten met lichte hypertensie aantonen dat bij de ouderen, anders dan bij de jongeren, een significante daling van de polsdruk optreedt bij opstaan.3 Dat dit fenomeen, dat waarschijnlijk verband houdt met toegenomen stijfheid van weerstandsarteriën,4 niet automatisch tot orthostatische hypotensie leidt, komt doordat de polsdruk stijgt met de leeftijd.3 Anders wordt de zaak als de bloeddruk excessief verlaagd wordt door medicatie. Compensatiemechanismen schieten dan tekort en er is een grote kans op onverwachte hypotensieve reacties. Het probleem is welbekend en geldt als de belangrijkste reden om antihypertensiemedicatie bij ouderen te stoppen.5 De polsdruk heeft tot voor kort weinig aandacht gekregen bij hypertensieonderzoek omdat gedacht werd dat hij alleen maar een rol zou spelen bij de minuut-tot-minuutcontrole van de bloeddruk en niet bij de pathofysiologie van hypertensie. Blijkens recent onderzoek is dit onjuist: de polsdruk en niet de systolische of diastolische bloeddruk bleek de belangrijkste predictor te zijn voor hart-vaataccidenten bij ouderen.6

In afwachting van meer onderzoek naar de effecten van antihypertensiva bij ouderen is het op dit moment nog te vroeg om consensussen te gaan herschrijven. De resultaten van het PROGRESS-onderzoek1 suggereren dat antihypertensiva bescherming bieden aan ongeselecteerde groepen patiënten voor wie de medicatie eigenlijk niet ontwikkeld werd. De resultaten van de studie zijn weliswaar zeer bevorderlijk voor de verkoopcijfers, maar dienen, mijns inziens, niet het welzijn van de individuele patiënt.

Nijmegen, maart 2002,

We danken collega Cleophas voor zijn reactie. Wij zijn het met hem eens dat het niet altijd gemakkelijk is de ‘gemiddelde’ resultaten van grote klinische trials naar de individuele patiënt te vertalen en individueel toe te passen. Niettemin zijn de resultaten van dit secundairepreventieonderzoek van zodanig belang dat het ons als onjuist voorkomt om ze om deze reden te bagatelliseren.

Als eerste punt van zorg stelt Cleophas de vraag of het gunstige effect van de voorgeschreven antihypertensiva binnen de groep met een normale bloeddruk even groot is bij de patiënten met een laagnormale bloeddruk als bij degenen met een hoognormale. Hoewel de tot dit moment gepubliceerde gegevens daar geen uitsluitsel over geven, is de kans zeker aanwezig dat het effect kleiner is bij patiënten met een laagnormale bloeddruk dan bij degenen met een hoognormale. Voor de gehele groep met een normale bloeddruk (dat wil zeggen lager dan 160 of 90 mmHg) was de daling van het risico op een recidiefberoerte door gecombineerde behandeling met een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer en een diureticum praktisch even groot (risicodaling van 11,7 naar 6,9%) als voor de hypertensieve groep. Dit betekent dat er 26 normotensieve patiënten gedurende 5 jaar behandeld moeten worden om 1 recidiefberoerte te voorkomen. Deze aanzienlijke risicoreductie bij patiënten met een bloeddruk lager dan 160 of 90 mmHg komt waarschijnlijk voor het grootste deel op rekening van de bloeddrukdaling, maar andere effecten zijn niet uitgesloten. Uit eerder onderzoek (onder andere de UKTIA-studie1) is gebleken dat de recidiefkans op een beroerte lager is naarmate de bloeddruk (ook in het normotensieve gebied) lager is; er is geen ondergrens waaronder de recidiefkans weer toeneemt. Niettemin is te verwachten dat de gunstige effecten van deze behandeling geringer zijn bij laagnormale dan bij hoognormale bloeddrukken.

Als tweede punt van zorg noemt Cleophas het potentieel nadelig effect van de gebruikte medicatie. Hij baseert zich hierbij op nog niet gepubliceerde gegevens over de afname van de polsdruk bij opstaan bij patiënten met een lichte hypertensie. De hoge polsdruk bij ouderen met lichte hypertensie hangt onzes inziens niet samen met toegenomen stijfheid van de wand van weerstandsarteriën, maar met toegenomen stijfheid van de wand van de aorta en de grote geleidingsarteriën. Orthostatische hypotensie is wel het gevolg van hetzij een onvoldoende toename van de weerstand in de weerstandsarteriën (zoals het geval is bij medicamenten die interfereren met het sympathische zenuwstelsel, bijvoorbeeld α-adrenoceptorblokkers), hetzij van een afname van circulerend volume. Er zijn echter geen overtuigende gegevens die aantonen dat ACE-remmers tot orthostatische hypotensie leiden door onvoldoende stijging van de vaatweerstand bij het gaan staan bij patiënten met een hoge polsdruk. Orthostatische hypotensie zou men juist eerder verwachten van diuretica. Het blijkt echter uit meerdere recente onderzoeken dat het nuttig rendement van antihypertensieve therapie (onder andere diuretica en calciumantagonisten) bij ouderen juist groot is. Daarnaast zijn er ook andere studies (bijvoorbeeld de HOPE-studie2) die laten zien dat toevoegen van een ACE-remmer bij hoog-risicopatiënten, ook bij degenen met een normale bloeddruk, een zeer effectieve en veilige maatregel ter secundaire preventie is. Hoewel er in de PROGRESS-studie, zoals ook te verwachten, in de actief behandelde groep meer uitvallers waren wegens hypotensie dan in de placebogroep (2,1 versus 0,9%), was het aantal uitvallers in de normotensieve groep niet groter dan in de hypertensieve groep. Dat de in deze studie gebruikte medicatie gemiddeld toch veilig is, blijkt ons inziens duidelijk uit het ondubbelzinnig gunstig effect van behandeling op de harde uitkomstmaten zoals recidiefberoerte. Niettemin kan bij een individuele patiënt uiteraard toch (orthostatische) hypotensie optreden met de in de studie gebruikte medicatie en dat is ook de reden dat wij in ons commentaar duidelijk hebben geadviseerd met een zo laag mogelijke dosis van een middel te beginnen en dit onder geleide van de (staande) bloeddruk op te hogen.

Samenvattend: wij blijven van mening dat de PROGRESS-studie belangrijke resultaten heeft opgeleverd, die ook bruikbaar zijn voor de dagelijkse praktijk en die wel degelijk in het belang van de individuele patiënt aangewend kunnen worden. Dit wil uiteraard niet zeggen dat deze behandeling nu zonder verstand van zaken bij elke patiënt klakkeloos toegepast moet worden. Evenals voor elke andere behandeling zullen bij iedere individuele patiënt de te verwachten voordelen van behandeling afgewogen moeten worden tegen te verwachten mogelijke neveneffecten. De laatste opmerking betreffende de ‘verkoopcijfers’ hoort onzes inziens niet thuis in een inhoudelijke discussie over secundaire preventie.

Utrecht, maart 2002,

Onlangs beschreven Lenders en Thien de resultaten van de ‘Perindopril protection against recurrent stroke study’ (PROGRESS) (2002:398-9); daaruit blijkt dat zowel patiënten met als zonder hypertensie na een doorgemaakt cerebrovasculair accident (CVA) of ‘transient ischaemic attack’ (TIA) baat hebben bij bloeddrukverlagende medicatie.1

Opmerkelijk is dat zij met geen woord reppen over de definitie van hypertensie die in de studie gebruikt wordt: tenminste 160 mmHg systolisch of 90 mmHg diastolisch. Deze definitie wijkt af van de grenswaarden van 140/90 mmHg die tegenwoordig in vrijwel alle richtlijnen gehanteerd worden. Hoewel gegevens over de gemiddelde initiële bloeddrukwaarden in de non-hypertensiegroep (136/79 mmHg) min of meer bewijzen dat een substantieel deel van deze patiënten ook met de huidige definitie wel normotensief zal zijn geweest, staat dit een directe vertaling van de resultaten van PROGRESS in richtlijnen voor het beleid bij patiënten na een CVA of een TIA in de weg.

Ook het feit dat er in PROGRESS geen streefwaarden voor de bloeddruk gehanteerd worden en het gegeven dat de absolute gezondheidswinst van gebruik van medicatie lager is in de non-hypertensiegroep en zelfs ontbreekt als niet tegelijkertijd met het diureticum indapamide behandeld wordt, komen een eenduidige interpretatie niet ten goede. Ook in het begeleidend commentaar bij de studie wordt hierop gewezen en wordt gesuggereerd bij de secundaire preventie van beroerte de streefwaarden 130/85 mmHg te hanteren.2

Dit neemt niet weg dat herberekening van de resultaten van PROGRESS onder de nieuwe bloeddrukdefinitie veel aanvullende duidelijkheid kan verschaffen. Of wordt het zo langzamerhand tijd het gehele dichotome hypertensieconcept (wel/-niet hypertensie) te verlaten en uitsluitend nog te spreken over absolute baten van bloeddrukverlaging in afhankelijkheid van het uitgangsrisico waarbij de tensie zelf slechts één van de factoren is?

Nijmegen, april 2002,

Collega Wiersma stelt namens de werkgroep NHG-standaard TIA/CVA de in de PROGRESS gehanteerde definitie van hypertensie (> 160 of > 90 mmHg) ter discussie. Deze definitie wijkt inderdaad af van sommige, maar zeker niet van alle richtlijnen. Hierbij willen we 3 kanttekeningen maken. In de eerste plaats hanteert de vigerende herziene richtlijn ‘Hypertensie 2000’ van het Kwaliteitsorgaan voor de Gezondheidszorg CBO als definitie van hypertensie een bloeddruk > 140 en/of > 90 mmHg voor personen < 60 jaar. Bij personen > 60 jaar wordt echter > 160 en/of 90 mmHg gehanteerd, hetgeen overeenkomt met de in de PROGRESS gehanteerde definitie. De deelnemers aan de PROGRESS hadden een gemiddelde leeftijd van 64 (SD: 10) jaar. Degenen die de combinatietherapie kregen, waren weliswaar gemiddeld iets jonger (63 (9) jaar) dan degenen die alleen de angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer kregen (65 (10) jaar), maar deze verschillen zijn uitermate klein.

In de tweede plaats willen wij in dit kader memoreren dat de definitie van de NHG-standaard ‘Hypertensie’ notabene eenzelfde of zelfs een iets hogere bloeddrukwaarde omvat (> 160 of > 95 mmHg) dan de door Wiersma bekritiseerde PROGRESS-definitie. Het laatste en belangrijkste argument dat Wiersma zelf reeds inbrengt, is dat de gemiddelde bloeddruk in de als normotensief gedefinieerde groep 136/79 mmHg was. Hoewel er in deze groep zeker patiënten zijn met een systolische bloeddruk tussen 140 en 160 mmHg, betekent dit toch dat inderdaad een substantieel deel van de normotensieve patiënten ook als zodanig aangemerkt zou blijven wanneer als afkappunt 140 in plaats van 160 mmHg was gebruikt. Dit alles staat een vertaling naar de praktijk ons inziens niet in de weg en men zou in navolging van Staessen en Wang voorlopig dus bij deze groep patiënten een streefbloeddruk kunnen definiëren als < 130/85 mmHg.

Wij zijn het met Wiersma volledig eens wat betreft zijn opmerking over de combinatietherapie. Zoals wij reeds verwoordden in ons artikel, en wij willen dat hier nogmaals benadrukken, is de gezondheidswinst alleen bewezen voor behandeling met de combinatie van diureticum en ACE-remmer. Ook de laatste opmerking kunnen wij volledig steunen. Niet alleen de PROGRESS, maar ook de HOPE-studie1 onderstreept juist dat de bloeddruk slechts één risicofactor is en dat het dichotome concept ‘normotensie/hypertensie’ wat betreft secundaire preventie als achterhaald moet worden beschouwd.