Metamizol: een honderdjarige treurnis

Zie ook het artikel op bl. 500.

Inleiding

In dit tijdschriftnummer wordt de bijna dodelijk verlopen ziektegeschiedenis beschreven van een jonge vrouw die voor vage buikklachten een metamizolhoudend combinatie-analgeticum kreeg voorgeschreven.1 Het toeval wil, dat deze geenszins verbazingwekkende gebeurtenis samenvalt met de honderdste verjaardag van deze groep middelen2 en met de publikatie in de Journal of the American Medical Association van de resultaten van een zeer groots opgezet onderzoek naar het vóórkomen van door geneesmiddelen veroorzaakte beenmergbeschadigingen. Dit onderzoek, aangeduid als de ‘International agranulocytosis and aplastic anemia study’ (IAAAS, of Boston study), had het overtuigende bewijs moeten leveren voor de uitermate grote zeldzaamheid van dergelijke complicaties.3 Er lijkt dus een discrepantie te bestaan tussen de praktijk van de geneeskunde en de epidemiologie: dit behoeft een nadere verklaring. Het korte, gestroomlijnde verslag van dit onderzoek zoals dat nu voor ons ligt, is – zoals ook herhaaldelijk door de opstellers, onder wie epidemiologen van naam, werd opgemerkt – slechts een flauwe afspiegeling van de massale opzet; wellicht is juist de zeer grote omvang van het onderzoek het belangrijkste struikelblok voor het welslagen van de studie geweest.

Metamizol, beter bekend als noramidopyrine, novaminsulfon of dipyrone, is een nauw met amidopyrine verwant middel met pijnstillende werking uit de groep van de niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID). Verschillende soortgelijke farmaca met pyrazolinonstructuur, zoals amidopyrine, fenylbutazon, oxyfenbutazon en feprazon, zijn in het verleden wegens hun toxiciteit voor het beenmerg in ongenade gevallen of uit de handel genomen. Andere, zoals fenazon (antipyrine), propyfenazon en proquazon, veroorzaken dergelijke ernstige bijwerkingen niet of nauwelijks.

Vóór het bekend worden van de Boston Study lag de meest betrouwbare schatting van de kans dat men door het innemen van metamizol een agranulocytose zou kunnen krijgen op ca. 1:30.000.45 Aangezien metamizol slechts geringe anti-inflammatoire eigenschappen heeft en hoofdzakelijk verhandeld wordt als pijnstillend middel (in de Duitse Bondsrepubliek tot voor kort zelfs zonder recept!), bestond er in de Angelsaksische en Scandinavische landen al vele jaren consensus, dat voor een dergelijke voor algemeen gebruik bestemde pijnstiller het risico van agranulocytose onaanvaardbaar was. Tegelijk met amidopyrine is metamizol daar dan ook definitief van het toneel verdwenen.6

De boston study

Mede gezien de aanzienlijke financiële belangen die met dit middel, met name in de Bondsrepubliek, alsmede in het Oostblok en de derde wereld, gemoeid zijn,78 heeft de belangrijkste fabrikant van metamizol in 1978 het – op zichzelf prijzenswaardige – initiatief genomen om dit ene risico uitvoerig nader te laten onderzoeken door een onafhankelijke instantie, het ‘Boston collaborative drug surveillance program’ van de afdeling geneesmiddelenepidemiologie van de universiteit van Boston.

Wegens de vermeende grote zeldzaamheid van beenmergcomplicaties werd gekozen voor een zeer grootschalige, wereldwijde, opzet, waarbij de initiatiefnemers echter noodzakelijkerwijze beperkt waren tot die landen waar metamizol nog in de handel was. Van het begin af aan is het onderzoek geplaagd door organisatorische problemen, waardoor grote regio's afvielen en andere niet aan het vereiste aantal patiënten toekwamen.910 Uit de medewerkende ziekenhuizen werden vanaf juli 1980 tot en met juni 1984 alle gevallen van agranulocytose en aplastische anemie gemeld die hetzij reden voor opneming waren, hetzij in het ziekenhuis waren ontstaan, en die voldeden aan bepaalde minimumcriteria. Op de vele miljoenen in de studie betrokkenen waren er uiteindelijk slechts 208 patiënten met agranulocytose en 108 patiënten met aplastische anemie, die vergeleken werden met 1425 controlepatiënten. Ongeveer een derde van de gemelde patiënten had men tevoren al moeten laten afvallen wegens onvoldoende gegevens: overlijden voordat het onderzoek van de patiënt was afgesloten, enz. Van de overblijvende patiënten werd een zo uitvoerig mogelijke geneesmiddelenanamnese opgenomen. Omdat in de meeste betrokken landen, anders dan bij ons, geneesmiddelen als metamizol in letterlijk honderden, zo niet duizenden combinatiepreparaten verscholen zitten,711 moet dit een gigantische en complexe onderneming geweest zijn. De stuurgroep van de IAAAS kon zelfs de mogelijkheid niet uitsluiten dat regionale verschillen zijn ontstaan door een ‘differentieel geheugenverlies’ van de patiënten!12

Een voor de latere analyse zeer storende bron van uitval was uiteraard het overlijden van 34 patiënten voordat het onderzoek was afgerond, omdat aan te nemen valt dat zich onder hen velen hebben bevonden met ernstiger vormen van door geneesmiddelen veroorzaakte beenmergbeschadiging.10

Een vaste regel bij ieder multicentrisch onderzoek is, dat analyse per centrum mogelijk dient te zijn, en dat te zamen voegen van alle gegevens pas is toegestaan als een zekere mate van homogeniteit met redelijke zekerheid kan worden aangetoond. De vraag is echter of in het betrokken onderzoek aan al deze stringente voorwaarden werd voldaan.

Voor de centra Milaan en Sofia bleken de verzamelde aantallen achteraf te klein om een statistische analyse mogelijk te maken. In Israël en de regio Boedapest bleek echter dat voorafgegaan gebruik van metamizol-houdende produkten bij de controlepatiënten 5 tot 10 maal zo vaak gemeld werd als in de Duitse en Spaanse regio's, waardoor ten onrechte de indruk gewekt zou kunnen worden dat er in Israël en Hongarije geen verband bestaat tussen het innemen van metamizol en het ontstaan van agranulocytose. Slechts in de resterende regio's Barcelona, Ulm en West-Berlijn was getalsmatig sprake van een zodanige homogeniteit, dat optelling en middeling – ook volgens de opstellers van het rapport – gerechtvaardigd leken. De auctores intellectuales, Levy en Shapiro, kwamen reeds bij hun eerste rapportage op het klinisch-farmacologische wereldcongres te Stockholm tot een identieke gevolgtrekking.9 De gegevens die in Israël werden verzameld, zijn dusdanig tegenstrijdig en inconsistent, dat men ze gevoeglijk vergeten kan. De cijfers betreffende metamizolconsumptie bij de controlegroep zijn op geen enkele wijze te rijmen met eerdere gegevens die door dezelfde groep in Jeruzalem werden verzameld,13 noch met de officiële omzetgegevens van het middel,14 en tevens staan zij lijnrecht tegenover oudere Israëlische literatuurgegevens,1516 waaruit metamizol naar voren komt als een belangrijke oorzaak van agranulocytose.9 De recente toelichting van de stuurgroep van de IAAAS lijkt onvoldoende om deze twijfels weg te nemen.12

Tegenover deze inconsistente gegevens staat, dat het verbruik van metamizol in de Bondsrepubliek en in West-Berlijn hoog is,13 en een belangrijke, zo niet de belangrijkste, oorzaak van agranulocytose blijkt te zijn.17 Dit alles wijst erop dat de verzamelde gegevens van de patiënten en de controlegroepen in de verschillende landen inhomogeen en onderling onvergelijkbaar zijn, en vaak ook niet representatief voor een bevolking als geheel. Daardoor worden de in de IAAAS gedane incidentieschattingen verregaand ontkracht.

Slechts van drie centra: West-Berlijn, Ulm en Barcelona leken de gegevens uiteindelijk dusdanig homogeen, dat samenvoeging verantwoord werd geacht. Hoewel de onderzoekers pretendeerden dat alle in deze regio's in aanmerking komende ziekenhuizen in het onderzoek betrokken waren, bleek achteraf dat in Berlijn enkele grote ziekenhuizen nooit van het onderzoek hadden gehoord.18 De bevolking van de regio Ulm lijkt bovendien met een aantal van 5.300.000 ongeveer tienvoudig overschat te zijn,18 hetgeen ingrijpende consequenties voor de incidentieberekeningen zou kunnen hebben.

Een kans van ÉÉn op de miljoen of toch vaker?

Telt men, ondanks deze tekortkomingen, echter toch de gegevens van deze drie regio's bij elkaar op, dan zou men daaruit voor het totale materiaal van de IAAAS kunnen herleiden, dat per jaar op 1.000.000 inwoners 1,25 patiënt(en) na innemen van metamizol agranulocytose hebben gekregen. De samenstellers van het IAAAS-rapport concluderen, dat dat in het gunstigste geval betekent dat de spontane kans op het krijgen van agranulocytose na gebruik van dit middel met een factor 20 toeneemt.3 In de controlegroepen gaf gemiddeld 1,7 = 17.000 personen op, dat zij in het recente verleden metamizol-houdende geneesmiddelen hadden gebruikt. De incidentie bij gebruikers van het middel is dus te schatten op 1,25 op 17.000 = 1 op 14.000 patiënten, een getal dat in dezelfde orde van grootte ligt als eerdere Zweedse, Amerikaanse en Nederlandse schattingen.6 Als men van een gemiddeld gebruik van 2 tot 3 verpakkingen per jaar uitgaat, komt men eveneens uit op een getal dat dicht ligt bij de oude schatting van 1 op 30.000 gebruikers per jaar.919 Het veel gehoorde getal van het risico van een op de miljoen heeft dus klaarblijkelijk betrekking op de totale bevolking bij een eenmalige behandeling. Veel is er dus kennelijk niet ten gunste van dit middel veranderd, en er is dan ook geen enkele reden om minder terughoudend te zijn bij het gebruik van metamizol.

Andere, zij het eveneens vrij zeldzame, ernstige bijwerkingen zoals anafylactische shock na intraveneuze toediening,62021 alsmede het syndroom van Lyell (dermatitis exfoliativa)22 kan men onder de gegeven omstandigheden buiten de discussie laten, al lijkt het bij het beoordelen van het risico van bijwerkingen van een pijnstillend middel in het algemeen verstandig om – zoals de stuurgroep van het IAAAS onlangs terecht, zij het met een bijbedoeling, heeft gesteld12 – zich niet uitsluitend op de hematologische bijwerkingen blind te staren.

Wat nu?

Onder politieke druk heeft de regering van de Bondsrepubliek een tweeslachtige beslissing genomen, waarbij metamizol als monopreparaat zonder instelling van een receptplicht in de handel is gelaten met zeer strenge indicaties zoals die eigenlijk bij een receptplichtig geneesmiddel zouden horen.19 (Het ziet er echter naar uit, dat deze beslissing door de Duitse senaat ongedaan zal worden gemaakt.)23 Tegelijkertijd heeft het Bundesgesundheitsamt het voornemen geuit om alle metamizolhoudende combinatiepreparaten (te onzent Baralgin en Buscopan Compositum) uit de handel te laten nemen. Het verlies van dergelijke combinatiepreparaten is geen groot gemis.

Voor de behandeling van buikpijn en klachten over spastisch colon (helaas zelfs in ons land nog de meest gebezigde indicatie) wegen de voordelen beslist op geen enkele manier op tegen de nadelen; voor ernstige koliekpijnen staan veiliger en effectiever alternatieven zoals pethidine, buprenorfine, diclofenac en indometacine ter beschikking.2425 Het is te hopen dat ongelukkige voorvallen zoals beschreven door Zijlmans et al. nu weldra tot het verleden zullen gaan behoren – een verzuchting die overigens al in 1979 in het Geneesmiddelenbulletin werd geslaakt!26