Metamizol: een honderdjarige treurnis

Den Helder, april 1987,

Met grote belangstelling volg ik al jaren de discussies rond het aminofenazon. Uit alle publikaties blijkt dat het een zeer krachtige stof betreft met potentieel gevaarlijke bijwerkingen. Op basis hiervan klinkt een pleidooi voor het niet gebruiken van deze groep middelen, zoals nu ook weer door Offerhaus wordt beschreven (1987;479-81). Ondanks zijn goed onderbouwde betoog mis ik in de overwegingen een aantal aspecten: (1) Ook een aantal andere in de geneeskunde gebruikte medicamenten houden een risico in voor het ontstaan van agranulocytose, o.a. anti-epileptica en sulfonamiden. Het is nog de vraag of het vóórkomen van hun bijwerkingen wel in mindere mate het geval is dan bij de aminofenazongroep. Mutatis mutandis zouden dan ook deze groepen uit het voorschrijfpatroon moeten verdwijnen. (2) Offerhaus stelt dat deze groep vervangen kan worden door pethidine, buprenorfine, diclofenac en indometacine. Ongetwijfeld hebben deze stoffen een krachtig pijnstillend effect. Het valt echter te betwijfelen of ze bij spastische aandoeningen wel gelijkwaardige effecten teweegbrengen. Zoals bekend, zijn morphinomimetica zelf spasmen oproepende farmaca. Voor voldoende pijnstilling zijn derhalve hoge doses nodig. Van de laatste twee genoemde middelen is bekend dat hun werking plaatsvindt door remming van het cyclo-oxygenase (in hoge dosering). Hoewel ook van de aminofenazonen wordt aangenomen dat het voornaamste aangrijpingspunt op dezelfde plaats ligt, lijkt het me onwaarschijnlijk dat daar het enige punt ligt. Ook van bijv. indometacine zijn afhankelijk van de dosering diverse punten van werking in de prostaglandinesynthese bekend. Een voorlopig onderzoek (dubbelblind en cross-over), dat ik enkele jaren geleden uitvoerde naar aanleiding van mij gebleken klinische werkzaamheid van toedieningsvormen van 0,1 mg oraal (!) wijst in die richting. Ik vond aanwijzingen voor een antagonistische activiteit van indometacine en metamizol.

Gezien de theoretisch te verwachten weefselconcentraties van enkele nanogrammen/ml is die werkzaamheid overigens niet verrassend. Er zijn vele stoffen in de farmacologie, die in nog geringere concentraties zelfs (gevaarlijk) werkzaam zijn. Evenmin is verrassend dat voorspelbare bijwerkingen zich in die concentratie dan óók voordoen. Ik vraag mij daarom af, of de beschreven effecten van metamizol niet toch afhankelijk van de dosis en als gevolg van een intrinsieke farmacologische werking bij (relatieve) overdosering optreden. Indien reeds bij 0,1 mg voorspelbare bijwerkingen ontstaan, dan zijn ernstige bijwerkingen bij een 5000 tot 10.000 zo hoge dosering niet meer verbazingwekkend. Naar mijn mening is het verbazend, dat ze dan niet vaker voorkomen.

Concluderend is het de vraag of deze stof uitsluitend het predikaat: ‘obsoleet’ verdient. Mogelijk is niet zozeer de stof, dan toch de dosering de grote boosdoener. Nader onderzoek zou hierop een antwoord kunnen geven. Gaarne tot nadere discussie bereid.

Amsterdam, april 1987,

Ten einde geen onnodige verwarring ten aanzien van de nomenclatuur in de discussie te introduceren, dient allereerst gesteld te worden dat uit het sedert vele jaren uit de handel verdwijnen van aminofenazon of amidopyrine geconcludeerd kan worden, dat de gevaren van deze geneesmiddelen allerwege erkend zijn. Ik heb nu en in het verleden getracht duidelijk te maken, dat metamizol (de verwarrende overeenkomst van deze nieuwe INN-naam met die van het thyreostaticum methimazole is zeer hinderlijk!) als zgn. pro-drug geen ander bijwerkingenpatroon dan amidopyrine kan hebben, omdat beide farmaca tot identieke stofwisselingsprodukten worden omgezet.

Ten aanzien van de genoemde punten zou ik het volgende willen opmerken: Ad 1. De meeste effectieve geneesmiddelen hebben bijwerkingen. Het is echter de vraag, of men voor relatief ‘triviale’ indicaties als lage rugpijn wel een middel mag hanteren, dat een niet te voorkómen en niet te behandelen risico – hoe minimaal ook – van overlijden van de patiënt in zich draagt. Bij het behandelen van infecties of epilepsie weegt men het risico van het onbehandeld laten van de ziekte af tegen dat van de behandeling. Ook in die situaties kan de balans echter de verkeerde kant op slaan, zoals blijkt uit de niet geringe gevaren van het te pas en te onpas voorschrijven van de combinatie van sulfamethoxazol en trimethoprim (co-trimoxazol).1-3 Ad 2. Het is zeer de vraag, of ‘spasmolyse’ enige rol speelt bij de bestrijding van pijn veroorzaakt door ingeklemde gal- of nierstenen. Zeer veel recente gegevens wijzen erop, dat al deze geneesmiddelen in dergelijke situaties een onspecifiek analgetisch effect hebben, dat op zichzelf voldoende is. Hoewel bij indometacine aangetoond lijkt te zijn, dat lokale secretie van PGE2 de pijn veroorzaakt,4 kunnen ook andere mechanismen bij toepassing van NSAID een rol spelen.5

Over het door de schrijver aangehaalde onderzoek met bijkans homeopathische doseringen analgetica durf ik geen uitspraak te doen, omdat de resultaten nog niet gepubliceerd zijn; in het algemeen volgt de dosis-werkingsrelatie van analgetica en NSAID een vrij snel naar de horizontale lijn afvlakkende kromme.

Naar de huidige opvattingen is de beenmergtoxiciteit van de pyrazolonen als immunologisch fenomeen onafhankelijk van de dosis; weliswaar oefenen langdurig gegeven hoge doseringen een remmend effect uit op de hematopoëse, doch dan spreekt men over grammen per dag gedurende vele maanden. Gezien de huidige kennis over deze groep middelen kan ieder verder klinisch onderzoek ermede helaas slechts als onethisch bestempeld worden.

Heerlen, april 1987,

Het risico van agranulocytose als gevolg van Novaminsulfon waarop Offerhaus en Zijlmans et al. wijzen, onderschrijf ik volledig (1987; 479-81, ). Ik hoop ook dat hun alternatief, namelijk de éénmalige of kortdurende intraveneuze toediening van diclofenac of indometacine bij koliekpijnen, op de lange duur veiliger zal zijn dan Novaminsulfon intraveneus. Het is echter niet uitgesloten dat sommigen nu maar indometacine of diclofenac langdurig voor chronische pijn gaan voorschrijven. Dit zou helemaal tegen de bedoelingen van de auteurs ingaan, maar het lijkt me niet geheel onmogelijk. Dan zouden wij inderdaad van de regen in de drop terechtkomen.

In een recent overzicht wordt gesteld dat indometacine significant geassocieerd is met agranulocytose, en eveneens dat indometacine en diclofenac significant geassocieerd zijn met aplastische anemie.1 Toediening van acetylsalicylzuur (Aspirine) of paracetamol zou de eerste keuze moeten zijn.

Amsterdam, april 1987,

De vrees van collega Fickers dat op de lange duur incidentele intraveneuze toediening van diclofenac of indometacine bij niersteenkolieken niet veiliger dan metamizol intraveneus zou kunnen blijken te zijn, is niet geheel onterecht. Er zijn echter enkele belangrijke verschillen. De genoemde farmaca hebben de reputatie van krachtig werkzame antirheumatica. Hun, zeker niet te veronachtzamen, bijwerkingenpatroon is zeer nauwkeurig bekend. Oneigenlijk gebruik als ‘huishoudanalgeticum’ – de basis van alle kwaad rond de metamizolhoudende produkten, met name in de Bondsrepubliek – komt daardoor eigenlijk niet in belangrijke mate voor. De in de ‘Boston study’ gevonden, en in de voorlopige verslaggeving uitvoerig gerapporteerde, associatie van indometacine met aplastische anemie wacht nog op een verdere schriftelijke uitwerking van de getallen; deze bijwerking is overigens geen nieuw gegeven.1

Blijkens een recent overzicht over de jaren 1972-1986 van de gegevens van het Australische Bureau Bijwerkingen over de medicamenteuze oorzaken van beenmergdyscrasieën steken de pyrazolonen als groep echter dusdanig ongunstig af bij de overige niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca dat de schrijvers de tijd rijp achten voor een totaal verbod.2

Het is uiteraard de vraag, of middelen als acetylsalicylzuur en paracetamol bruikbaar zijn bij een heftige niersteenkoliek, waarbij misselijkheid en braken het oraal innemen van enig geneesmiddel onmogelijk kunnen maken. Doorslaggevende bezwaren tegen het op juiste indicatie en in juiste dosering parenteraal geven van narcotische analgetica zijn echter tot nu toe door niemand naar voren gebracht.

De redactie heeft wegens het belang van deze discussie bij uitzondering besloten de overschrijding van de gebruikelijke lengte toe te staan.