Meer dan 25 jaar coronaire stents

De stent vormt een belangrijk onderdeel van de dotterprocedure. Op jaarbasis worden er in Nederland zo’n 35.000 stents geplaatst. In dit artikel bespreken wij de achtergrond van de stent, de ontwikkelingen sinds het eerste ontwerp in 1985, de inzichten op het gebied van trombocytenaggregatieremmers en blikken we vooruit op de toekomst.

Pathofysiologie van aderverkalking

Om de gedachten achter de ontwikkeling van de hedendaagse stent te kunnen begrijpen, is enige achtergrondkennis over atherosclerose van belang. Beschadigingen van het endotheel zorgt voor afname van de vaatwandelasticiteit, voor activatie van het afweersysteem en voor een grotere kans op het stollen van passerend bloed. Ook krijgen cholesteroldeeltjes de kans zich te nestelen in de vaatwand. Als gevolg groeit de binnenste vaatwand langzaam naar binnen en kan er een plaque ontstaan met een vernauwing (stenose) als gevolg. Wanneer zich in de plaque scheurtjes ontwikkelen, kan de inhoud van de plaque, die veelal bestaat uit cholesterol en ontstekingscellen, in contact komen met het bloed en ontstaat er een stolsel. Dit kan tot een plotse afsluiting van het bloedvat leiden, zoals bij een acuut myocardinfarct. In 2010 stierven er in Nederland 6823 mensen aan een hartinfarct (bron: Centraal Bureau voor de Statistiek, www.cbs.nl).

Historie van interventiecardiologie

Het idee om mechanisch vernauwingen in de kransslagader op te heffen kwam in 1964 van Dotter en Judkins; dit werd jaren later gevolgd door de introductie van de ballondilatatie (coronairangioplastiek) door Andreas Gruentzig in 1977. Het principe was eenvoudig. Een kleine katheter werd via een slagader in de lies onder röntgendoorlichting opgevoerd tot aan de inmonding van de rechter of linker kransslagader. Vervolgens werd een ballon door middel van een voerdraad in de kransslagader tot voorbij de vernauwing gebracht. Door de ballon ter plaatse onder hoge druk op te blazen werd de plaque tegen de wand gedrukt en de vernauwing opgeheven.

Hoewel deze behandeling in het begin van de jaren 80 snel zijn intrede vond, bleken bij een flink deel van de patiënten complicaties op te treden. Zo ontstonden er scheurtjes in de binnenbekleding van de kransslagader (dissecties) die door lokale schade leidden tot plotse afsluiting van het vat (trombose). Daarbij bleken nieuwe behandelingen frequent noodzakelijk. De ontwikkelingen stonden niet stil en in 1985 plaatste de Argentijn Julio Palmaz de eerste stent. Hij legde hiermee de basis voor een behandeling die vandaag de dag bij meer dan 90% van alle dotterprocedures ingezet wordt. De stent maakt dissecties hanteerbaar en voorkomt acute vaatafsluiting. Door zijn starre metalen frame voorkomt een stent constrictie van het bloedvat na schade door de ballon en voorkomt daarmee ook een gedeelte van de nieuwe vernauwingen die na ballondilatatie bij veel patiënten optreden. Gerandomiseerde studies bij zowel patiënten met stabiel coronair lijden als bij patiënten met een acuut myocardinfarct toonden aan dat de stent veilig was en effectiever in het voorkomen van nieuwe behandelingen.1,2

Indicatiestelling

Therapiekeuze

Het acuut coronair syndroom vertegenwoordigt momenteel de voornaamste indicatie om patiënten te dotteren; deze indicatie geldt voor circa 70% van alle patiënten die gedotterd worden. Zowel percutane transluminale coronairangioplastiek (PTCA) als bypasschirurgie (CABG) zijn erop gericht klachten te verminderen en ischemische complicaties te voorkomen die kunnen leiden tot overlijden of een hartinfarct. Beide behandelingen zijn voor de indicatie ‘acuut coronair syndroom’ bewezen bijzonder effectief te zijn. Het percentage patiënten dat behandeld wordt in verband met stabiel coronair lijden neemt gestaag af; momenteel is dat zo’n 30%. Dit komt met name door het alsmaar verbeteren van farmacologische behandelmogelijkheden.

De keuze voor PTCA of CABG hangt af van vele factoren. Een patiënt met vernauwingen in meerdere coronaire vaten of vernauwingen in de hoofdkransslagader wordt besproken in een hartteam voordat een specifieke behandeling wordt gekozen. Dit team bestaat uit een thoraxchirurg, een interventiecardioloog en de betreffende hoofdbehandelaar. Het risicoprofiel van de patiënt speelt hierbij een belangrijke rol.

Diagnostiek

Grofweg kan men stellen dat bloedvaten met een diameter > 2 mm in aanmerking komen voor stentimplantatie. Chirurgische anastomosen zijn mogelijk op vaten met een diameter tot circa 1,5 mm. Men kan zich echter voorstellen dat de keuze tot wel of niet behandelen van een patiënt met een vat met een vernauwingspercentage rond de 50% tot discussie kan lijden. Enerzijds wil men niet overbehandelen, anderzijds wil de patiënt verlost worden van zijn klachten. Uit onderzoek weten we dat het dotteren van vernauwingen die aantoonbaar zuurstoftekort (ischemie) induceren tot verbetering van de functionele status en de prognose leidt. Voor vernauwingen die geen ischemie induceren, is optimale medicamenteuze therapie even veilig en effectief.3

De eerste aanvullende diagnostiek bestaat uit niet-invasieve ischemiedetectie middels een fietsproef, perfusiescintigrafie en stressecho’s van het hart; deze onderzoeken gebeuren veelal poliklinisch. Bij invasieve ischemiedetectie wordt tegenwoordig veel gebruik gemaakt van metingen van de ‘fractional flow reserve’ (FFR). Hierbij wordt de bloeddruk voorbij de stenose gemeten door een voerdraadje met 2 druksensoren in de kransslagader te plaatsen. De FFR-waarde kan eenvoudig bepaald worden door de ratio te berekenen tussen de druk achter de vernauwing en de druk bij de aorta, het begin van kransslagader voor de vernauwing. Zonder vernauwing is er geen drukverschil (FFR = 1,0). Een waarde van < 0,8 voorspelt ischemie met een zekerheidsgraad van meer dan 90%.4

Aantallen en patiëntkenmerken

In 2010 werden er in Nederland ongeveer 38.000 dotterprocedures uitgevoerd in 29 dottercentra waarbij zo’n 35.000 patiënten een stentimplantatie ondergingen. Over de jaren blijkt het aantal PTCA’s gestaag toe te nemen met een parallelle stijging van het aantal geïmplanteerde stents. Verklaring voor de stijging van het aantal PTCA’s in het laatste decennium is de verbetering van de techniek; steeds complexere vernauwingen die voorheen bij voorkeur werden behandeld middels bypasschirurgie, kunnen worden gedotterd. Zelfs voor een vernauwing in alle 3 de kransslagaders en voor afwijkingen in de hoofdkransslagader is bypasschirurgie geen sine qua non meer.5 Met name bij patiënten met een angiografische complexiteitsscore (SYNTAX-score) < 22 zijn de risico’s op ernstige cardiale of cerebrovasculaire complicaties vergelijkbaar voor PTCA en CABG. Deze score is gebaseerd op angiografische bevindingen; hoe hoger de score, hoe complexer de coronaire afwijkingen en hoe hoger het risico op een slechte uitkomst.

Verdere ontwikkeling van de stent

Bijwerkingen van de eerste stent

Ondanks dat de stent veel problemen van de ballondilatatie ophief, bleek acute vaatafsluiting nog steeds bij een deel van de patiënten voor te komen. Hoge doses plaatjesremmers en anticoagulantia waren noodzakelijk, met een inherent bloedingsrisico (bij tot wel 14% van de patiënten) en met verlengde ziekenhuisopnames (initieel gemiddeld 8 dagen) als gevolg.7 Daarbij bracht de stentplaatsing een lokale ontstekingsreactie in de vaatwand teweeg, met littekenvorming (figuur). Het percentage stents dat opnieuw dichtgroeide (re-stenose) bleek 30-40% te zijn.8

De stent die nooit meer dicht zou groeien

In april 2002 werd de eerste ‘drug-eluting stent’ commercieel geïntroduceerd. De coating van de stent bevat een krachtig afweerremmend medicijn dat re-stenose moet voorkomen. Deze polymeer zorgt ervoor dat het medicijn langzaam vrijgegeven wordt gedurende 1-12 maanden. De specifieke oploseigenschappen en kenmerken verschillen tussen de vele nieuwe soorten drug-eluting stents.

De drug-eluting stent deed wat hij beloofde: in de eerste gerandomiseerde studie uit 2002 was het percentage re-stenosen gereduceerd tot 0%. In de controlearm waarin patiënten een niet-gecoate stent (‘bare metal stent’) geïmplanteerd kregen, was dat percentage na 1 jaar 27%.9 Hoewel de resultaten van deze studie werden genuanceerd in de dagelijkse praktijk, werd de drug-eluting stent al snel eerste keus. In 2010 werden er wereldwijd al meer dan 4,5 miljoen geïmplanteerd en groeide de concurrentie snel. De stent ontwikkelde zich van een relatief dik metalen frame (circa 120 µm) met een biologisch niet-afbreekbare coating tot meer flexibele versies met dunnere draadjes (circa 60 µm); oplosbare coatings en vele medicijnen werden getest om re-stenose tegen te gaan.

De reden voor de verscheidenheid in het ontwerp van de stents berustte op een aantal bijwerkingen van de eerste generatie drug-eluting stents die inmiddels deels zijn ondervangen. Zo leek de coating allergische reacties op te kunnen wekken en bleken de draadjes van het stentframe te kunnen breken. Een krachtige medicijn dat weefselnieuwgroei in de stent tegenging, zorgde ervoor dat de stent als het ware naakt in de vaatwand bleef liggen; dit was exact het tegenovergestelde van de niet-gecoate stent die opnieuw dichtgroeide. Het nadeel hiervan was echter dat er een continu risico van enkele procenten per jaar op trombose bestond, waarvoor langdurige (> 1 jaar) behandeling met trombocytenaggregatieremmers noodzakelijk werd.10

Zorgwekkende berichten

In september 2006 werd het succes van de drug-eluting stent bruusk de kop ingedrukt door 3 presentaties op het jaarlijkse congres van de European Society of Cardiology in Barcelona. In vergelijking tot de niet-gecoate stent zouden drug-eluting stents leiden tot een hogere incidentie van late (> 30 dagen) stenttrombose, met nieuwe hartinfarcten en overlijden.11 Zorgwekkende boodschappen verschenen wereldwijd in de media en het gebruik van drug-eluting stents halveerde onmiddellijk. Gelijktijdig brak er een nieuw tijdperk aan van wetenschappelijk onderzoek naar deze stents. Gegevens van grote gerandomiseerde studies werden opnieuw zeer grondig geanalyseerd en grote groepen patiënten met de drug-eluting stents werden gevolgd. De drug-eluting stent bleek net zo veilig als de niet-gecoate variant; overleving en het aantal nieuwe hartinfarcten tot 5 jaar na implantatie waren gelijk voor beide soorten stents.12 Daarbij werd de effectiviteit van de drug-eluting stents bevestigd en bleek dat het risico op re-stenose, met noodzakelijke nieuwe dotterprocedures als gevolg, sterk werd teruggedrongen. Het verhoogde risico op late trombose van drug-eluting stents van de eerste generatie bleef echter een feit en dit leidde ertoe dat met succes nieuwe coatings werden ontwikkeld. De incidentie van late stenttrombose met drug-eluting stents van de derde generatie bedraagt zo’n 1,4% na 2 jaar.13

Gecoat versus niet-gecoat

Sinds de introductie van de drug-eluting stents in 2002 zijn er honderden onderzoeksartikelen verschenen die de uitkomsten van verschillende drug-eluting en niet-gecoate stents vergeleken in uiteenlopende patiëntgroepen. Zo werd gekeken naar het effect van de stents bij patiënten met diabetes mellitus, acute myocardinfarcten, bloedvaten van een klein kaliber (< 2,5mm), ernstig verkalkte vaten, etcetera. Tevens werd de kosteneffectiviteit van de drug-eluting stent onder de loep genomen.14 Veel van de vergelijkende studies tussen verschillende drug-eluting stents onderling toonden conflicterende resultaten wanneer er werd gekeken naar subgroepen van patiënten. De studies werden vaak beperkt door mankementen in de studieopzet en door gebrek aan voldoende patiënten en aan juiste uitkomstmaten om valide statistische conclusies te trekken. De resultaten van vergelijkend onderzoek met de niet-gecoate stents waren echter vrijwel eenduidend. De drug-eluting stent bleek in alle subgroepen effectiever dan de oude niet-gecoate stent. In het algemeen ligt het risico dat een patiënt terugkomt met een nieuwe vernauwing in een drug-eluting stent van de derde generatie rond de 7% na 1 jaar.15

Naast de patiënten met stabiel coronair lijden bestaat de belangrijkste groep patiënten die in aanmerking komt voor een stent uit patiënten met een acuut myocardinfarct (momenteel 30-40% in de dagelijkse praktijk). Bij patiënten met een hartinfarct blijkt de lokale schade aan de vaatwand van een andere aard en ernst te zijn dan bij patiënten met stabiele angineuze klachten die electief gedotterd worden.16 Vanuit pathofysiologisch oogpunt blijft het dan ook de vraag of lokale afgifte van een medicijn net zo effectief is in het inflammatoir milieu van het acuut coronair syndroom als in een stabiele plaque. Desalniettemin laten recente meta-analyses van gerandomiseerde studies zien dat het gebruik van drug-eluting stents bij patiënten met een myocardinfarct veilig is en effectiever is dan het gebruik van niet-gecoate stents.

Een blik in de toekomst

Door de continue innovaties werd enkele jaren geleden de biologisch oplosbare stent ontwikkeld.17 Deze stent biedt initieel dezelfde voordelen als de metalen stent, maar verliest na 12-18 maanden zijn mechanische structuur en lost op in CO₂ en H₂O. Groot bijkomend voordeel is het feit dat er geen potentieel blootliggend metaal in de vaatwand achterblijft, waardoor de noodzaak tot langdurige trombocytenaggregatieremming sterk teruggebracht zou kunnen worden. Ook blijft de weg voor aanvullende of alternatieve diagnostische strategieën en behandelingen in de toekomst open. Waar de metalen stents (drug-eluting en niet-gecoat) onderzoek van de kransslagaderanatomie middels ‘multislice’-CT-scanners vrijwel onmogelijk maken, is dit bij oplosbare stents geen probleem en zouden daarmee in de toekomst nieuwe hartkatheterisaties vermeden kunnen worden. Tevens blijft de optie tot het aanleggen van chirurgische anastomosen bestaan. De ontwikkeling van de oplosbare stents bevindt zich echter nog in een vroeg stadium en vele zaken, zoals de tijdsduur waarin stentstructuur in ieder geval behouden moet blijven, moeten nog bepaald worden. De eerste langetermijnresultaten bevestigen echter de verwachte voordelen van het concept.

Trombocytenaggregatieremmers

Tijdens de eerste dotterprocedures met stents werden vanwege het risico op acute afsluiting van de stent hoge doses anticoagulantia en acetylsalicylzuur gebruikt, met een hoog bloedingsrisico als gevolg. In de BENESTENT-studie kregen patiënten naast > 10.000 IU heparine, 250-500 mg acetylsalicylzuur per dag, in combinatie met dipyridamol 75 mg 3 dd gedurende 6 maanden én acenocoumarol (streef-INR: 2,5-3,5) gedurende 3 maanden. In de onderzoeksarm liep het percentage patiënten met bloedingen op tot maar liefst 13,5%.1

Met de komst van de modernere stent en de ontwikkeling van thienopyridines veranderde dit beleid fundamenteel en werd de additionele therapie met orale anticoagulantia snel afgeschaft. Hoewel de behandeling met acetylsalicylzuur de hoeksteen bleef – 80 mg 1 dd bleek voldoende – werden er moderne thienopyridines aan de behandeling toegevoegd, zoals adenosinedifosfaat(ADP)-receptorantagonisten die de activatie van bloedplaatjes blokkeren. Een van de bekendste thienopyridines is clopidogrel, dit medicijn wordt momenteel tot 12 maanden na de stentimplantatie voorgeschreven. Sinds kort is het aanbod van plaatsjesremmers uitgebreid met prasugrel, ticagrelor en nieuwe soorten factor Xa-remmers die mogelijk een additioneel effect hebben bij patiënten met een acuut coronair syndroom. Het risico op stenttrombose met moderne generatie stents is al teruggedrongen van 24% bij de eerste roestvrijstalen stents tot circa 1,4% met de hedendaagse drug-eluting stents van de derde generatie. Potentere plaatjesremmers zorgen voor een nog verdere afname in nieuwe hartinfarcten en mortaliteit na de procedure.18,19

Punt van discussie blijft de optimale gebruiksduur van trombocytenaggregatieremmers naast acetylsalicylzuur na stentplaatsing; dit is tot recent niet prospectief onderzocht. Daarbij is het risico op trombo-embolische complicaties in de loop der jaren verschoven. Vroeger was de kans groot dat een stent dicht ging zitten binnen de eerste weken na plaatsing; heden ten dage lijkt het risico op stenttrombose eerder een probleem op de lange termijn. De Europese richtlijnen uit 2011 zijn dan ook helder: 1 jaar duale therapie met trombocytenaggregatieremmers, bestaande uit acetylsalicylzuur en clopidogrel, prasugrel of ticagrelor, is de aangewezen behandeling. Recente studies laten echter zien dat het risico op trombose van drug-eluting stents van de tweede en derde generatie dusdanig klein is dat het gerechtvaardigd zou kunnen zijn om na 3 tot 6 maanden over te gaan over monotherapie met acetylsalicylzuur.20 Mocht de patiënt, bijvoorbeeld vanwege atriumfibrilleren, al orale anticoagulantia (coumarines) gebruiken, wordt de keuze moeilijker. Het bloedingsrisico neemt namelijk direct toe met ieder middel dat wordt toegevoegd; dit geldt zowel voor coumarines als voor clopidogrel, prasugrel en ticagrelor. Vooralsnog lijkt het gerechtvaardigd om bij patiënten met een hoog bloedingsrisico (patiënten met nierfunctiestoornissen, eerdere beroertes of bloedingen, hypertensie en leeftijd boven de 75 jaar) te kiezen voor een combinatie van orale anticoagulantia en 1 van de 3 thienopyridines, zonder toevoeging van acetylsalicylzuur, met name gezien het verhoogde risico op bloedingen bij tripeltherapie.²¹

Maagbescherming met protonpompremmers dan wel H₂-receptorantagonisten wordt gepropageerd bij patiënten met een hoog bloedingsrisico en bij patiënten met een combinatietherapie van orale anticoagulantia. Over de interactie van enkele van de maagbeschermende middelen met clopidogrel bestaat zeer controversieel bewijs. Het lijkt in ieder geval zinvol na te denken of het voorschrijven van een maagzuurremmer wel echt noodzakelijk is. Duale therapie met trombocytenaggregatieremmers is zeker geen reden tot het standaard geven van maagzuurremmers.^22-24

Conclusie

Sinds de eerste stentimplantatie in 1985 heeft de stent belangrijke ontwikkelingen doorgemaakt. De implantatie van een drug-eluting stent is tegenwoordig de behandeling van eerste keus. Afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt moeten patiënten nog geruime tijd acetylsalicylzuur en trombocytenaggregatieremmers of orale anticoagulantia gebruiken. Ontwikkeling van oplosbare stents is in volle gang; de verwachting is dat dit de stents van de toekomst zijn.

Leerpunten

• Jaarlijks wordt er in Nederland bij ongeveer 35.000 patiënten een stent geplaatst.

• De voornaamste indicatie voor een stentimplantatie is een acuut coronair syndroom, gevolgd door stabiel coronair lijden.

• Een patiënt die behandeld is met de nieuwste generatie drug-eluting stents heeft een kans van circa 7% om binnen 1 jaar een nieuwe behandeling te ondergaan in verband met re-stenose.

• De kans op stenttrombose ligt op 1,4% na 2 jaar.

• Er wordt nog gezocht naar de ideale combinatie van stent en trombocytenaggregatieremmende medicatie.

• De ontwikkeling van oplosbare stents is volop bezig; de verwachting is dat hiermee problemen van huidige drug-eluting stents ondervangen zullen worden.