Lymphogranuloma venereum

Patiënt A, een 49-jarige hiv-positieve man die seks heeft met mannen (MSM), wordt naar de chirurg verwezen vanwege een sinds 3 weken bestaande pijnlijke anale zwelling. Zijn hiv-infectie is goed onderdrukt door antiretrovirale combinatietherapie (cART). Bij lichamelijk onderzoek zien we een ulcus van circa 2 x 2 cm bij de anus en palperen we een vergrote lymfeklier in de lies. Vanwege het vermoeden van een anuscarcinoom wordt proctoscopie verricht. Ook verwijzen we patiënt naar de maag-darm-leverarts voor colonoscopie. Disseminatieonderzoek in de vorm van een CT-scan van de thorax en het abdomen en een MRI-scan van de onderbuik toont uitgebreide lymfadenopathie inguinaal, para-iliacaal en locoregionaal in het perirectale en presacrale vet. Daarnaast zien we een leverafwijking die past bij een metastase. Op een MRI-scan van de lever wordt deze afwijking echter als cyste getypeerd. Pathologisch-anatomisch-onderzoek van de anusbiopten toont een aspecifiek ontstekingsbeeld zonder aanwijzingen voor maligniteit. Bij colonoscopie worden over een traject van 20 cm in het rectum multipele afteuze afwijkingen gezien, passend bij infectieuze proctitis (figuur 1). Histopathologisch onderzoek van nieuwe biopten bevestigt die diagnose. Naar aanleiding van alle uitslagen en in overleg met zijn behandelend infectioloog wordt na de multidisciplinaire bespreking gerichte diagnostiek naar lymphogranuloma venereum (LGV) ingezet. De uitslag van de PCR-analyse van een rectumuitstrijk blijkt positief voor een Chlamydia trachomatis-stam die LGV kan veroorzaken. Patiënt wordt gedurende 3 weken behandeld met doxycycline. Bij poliklinische controle na 4 weken is hij klachtenvrij.

Figuur 1

Afteuze afwijkingen

Patiënt B, een 32-jarige man, wordt naar de internist verwezen, omdat een lymfeklier in zijn lies sinds een week pijnlijk en opgezet is. Zijn medische voorgeschiedenis vermeldt syfilis en een hiv-infectie, waar volgens de toen geldende richtlijnen geen behandelindicatie voor was. Als risicoreductie-strategie hanteert hij sinds de hiv-diagnose het zogenoemde ‘serosorting’, waarbij hij alleen onbeschermde seksuele contacten heeft met andere seropositieve mannen. Anamnestisch lijkt de lymfekliervergroting ontstaan te zijn na een ontstoken wond aan de voet. Er zijn geen B-symptomen (dat wil zeggen: systemische verschijnselen als koorts, gewichtsverlies en nachtzweten).

Bij lichamelijk onderzoek valt pijnlijke inguinale lymfadenopathie op. De wond aan de voet is niet meer zichtbaar. Anogenitaal zien we geen afwijkingen. Bloedonderzoek toont een laag aantal CD4+-lymfocyten (440 x 106/l; referentiewaarde: 560-1490) en een virusconcentratie (‘viral load’) van 537.000 kopieën/ml. De uitslag van de PCR-analyse op Chlamydia en gonorroe in de urine is negatief, en serologisch onderzoek op syfilis is niet afwijkend. Vanwege het vermoeden van reactieve lymfadenopathie bij de wond aan de voet wordt een expectatief beleid gevoerd. Voor de hiv-infectie wordt gestart met cART. Bij poliklinische controle 6 weken later, klaagt patiënt nog steeds over een pijnlijke lymfeklier in de lies. Vanwege het vermoeden van LGV wordt een echogeleide punctie verricht. De uitslag van de PCR-analyse van het punctaat is positief voor een C. trachomatis-stam die LGV kan veroorzaken. Na een kuur doxycycline van 3 weken is patiënt klachtenvrij.

Patiënt C, een 40-jarige man, wordt naar de chirurg op de Spoedeisende Hulp verwezen vanwege het vermoeden van septische artritis van de knie. Zijn medische voorgeschiedenis vermeldt hiv door seksuele contacten met mannen, hepatitis C en een behandelde neurosyfilis. Anamnestisch blijkt hij sinds 2 weken een grieperig gevoel te hebben en pijn te hebben in schouders, ellebogen, rug en knieën. Sinds 1 dag is zijn rechter knie gezwollen. Ook klaagt hij over buikpijn met bloederige en slijmerige ontlasting in diezelfde periode. Bloedonderzoek toont een leukocytose (leukocytenaantal: 14,0 x 109/l; referentiewaarde: 4,0-10,0) en een verhoogde CRP-concentratie (76 mg/l; referentiewaarde: < 10). De orthopeed verricht een gewrichtspunctie, waarbij helder synoviaal vocht wordt gezien. Vanwege het vermoeden van reactieve artritis bij gastro-enteritis wordt patiënt naar huis ontslagen en krijgt hij een poliklinische vervolgafspraak over 2 weken bij zijn behandelend internist-infectioloog.

Daar vertelt hij dat hij last heeft van algehele malaise en piekende koorts. Naast een opgezette rechter knie zijn nu ook zijn linker knie, enkel en grote teen opgezet en pijnlijk. Het defecatiepatroon is nog niet genormaliseerd. Herhaald bloedonderzoek toont een verhoogde bezinking (131 mm/h; referentiewaarde: < 20) en een verder gestegen CRP-concentratie (178 mg/l). De uitslag van de PCR-analyse van een rectumuitstrijk is positief voor een C. trachomatis-stam die LGV kan veroorzaken. De werkdiagnose is dan ‘reactieve artritis bij LGV’. Patiënt wordt behandeld met een kuur doxycycline van 3 weken; bij de volgende poliklinische controle is hij volledig klachtenvrij.

Beschouwing

Lymphogranuloma venereum is een ernstige, invasieve, ulceratieve soa, die wordt veroorzaakt door C. trachomatis serovar L1, L2 en L3. De laatste jaren is er een toename van het aantal hiv-negatieve mannen met LGV en inmiddels wordt 40% van de LGV-gevallen gediagnosticeerd bij hiv-negatieve mannen. Voorheen werd LGV in Europa vrijwel uitsluitend gezien bij hiv-positieve MSM.

Epidemiologie

LGV is endemisch in delen van Afrika, Zuidoost-Azië, Latijns-Amerika en het Caribisch gebied.1 Tot 2003 kwam LGV als importziekte sporadisch voor in Nederland. Sindsdien is er sprake van een stijgende incidentie in grote steden, voornamelijk onder MSM met risicogedrag.2 Het aantal patiënten met LGV is gestegen van 66 in 2010 naar 278 in 2018 (figuur 2).3 Het merendeel van de patiënten is hiv-positief, maar het percentage hiv-negatieve MSM met LGV is in de afgelopen jaren toegenomen. Mogelijk speelt hierbij een rol dat mannen sinds de introductie van pre-expositieprofylaxe (PrEP) minder vaak condooms gebruiken.4 Daarnaast komen bij LGV-patiënten veelvuldig co-infecties met het hepatitis C-virus en syfilis voor. De meeste patiënten met LGV worden gediagnosticeerd bij de huisarts of bij een Centrum voor Seksuele Gezondheid of soa-poli van de GGD. Een klein percentage patiënten meldt zich met klachten in het ziekenhuis. In een nog niet gepubliceerde retrospectieve studie beschrijven wij dat in ons ziekenhuis in ruim 8 jaar bij 40 patiënten LGV vastgesteld (JW Bosma et al., schriftelijke mededeling, 2020). De diagnostische vertraging (‘delay’) was gemiddeld 28 dagen (spreiding: 0-332; mediaan: 16,5). Verder kwam naar voren dat bij deze patiëntengroep vaak onnodige diagnostiek wordt verricht. Van de patiënten onderging 55% een endoscopie en 35% beeldvormend onderzoek (CT-scan, MRI-scan of echografie). Weefseldiagnostiek werd aangevraagd bij 70% van de patiënten.

Figuur 2

Toename van lymphogranuloma venereum

Klinisch beeld

LGV kent verschillende klinische uitingsvormen, waarvan het klassieke inguinale syndroom en het anorectale syndroom het vaakst voorkomen. Deze syndromen gaan vaak gepaard met systemische verschijnselen, zoals koorts, gewichtsverlies en algehele malaise.

Bij het zogenoemde inguinale syndroom ontstaat na een incubatieperiode van 4-30 dagen een pijnloos ulcus op de plaats van de porte d’entrée. Deze fase gaat dikwijls onopgemerkt voorbij. Na een vlotte spontane genezing van het ulcus ontwikkelt zich binnen 1-6 weken door lymfogene disseminatie een pijnlijke lymfadenitis die gepaard kan gaan met een hevige inflammatoire reactie. Hierbij kan in de liezen een fluctuerende zwelling (bubo) worden gezien die kan resulteren in abces- of fistelvorming. Onbehandeld belandt een minderheid van de patiënten in een tertiair stadium van LGV waarin zich fibrose en stricturen kunnen ontwikkelen. Late complicaties hiervan zijn diepe abcessen, chronische genitale ulceratie, genitale elefantiasis, anale stricturen, megacolon, chronische pijn en infertiliteit.

Bij MSM treedt door onbeschermd anaal seksueel contact echter veel vaker anorectale LGV op. Hierbij staat hemorragische proctitis op de voorgrond die zich manifesteert met obstipatie, anale pijn, anuskrampen en bloederige, slijmerige ontlasting. Bij lichamelijk onderzoek is inguinale lymfadenopathie afwezig, aangezien het lymfatische drainagepatroon vanuit het rectale gebied naar intra-abdominale lymfeklieren loopt. Bij beeldvormend onderzoek kan wel intra-abdominale lymfadenopathie worden gezien. De differentiaaldiagnose omvat onder andere infectieuze of non-infectieuze colitis, een anale fissuur en andere soa’s, zoals gonorroe, syfilis, herpes simplex en bij hiv-patiënten ook colitis die veroorzaakt wordt door het cytomegalovirus. Gezien de gelijkenissen in klinische presentatie en aanvullend onderzoek met inflammatoire darmziekten, zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, wordt anorectale LGV nogal eens ten onrechte toegeschreven aan een eerste manifestatie hiervan.5,6

Het niet tijdig onderkennen van anorectale LGV kan zonder adequate behandeling resulteren in anale fistelcomplexen met permanente stricturen. Het is niet volledig opgehelderd waarom bij MSM met name de anorectale vorm van LGV wordt gezien.7 Een van de hypothesen is dat de L-serovars van C. trachomatis een hogere affiniteit hebben voor de mucosa van het rectum dan voor het epitheel van de urethra. Een alternatieve theorie vloeit voort uit proefdieronderzoek met muizen, op basis waarvan wordt verondersteld dat de transmissie feco-oraal verloopt; anorectale LGV is dan het gevolg van een infectie vanuit de farynx, waarbij de bacterie zich na verdere kolonisatie ten slotte in het rectum nestelt.7

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld door een L-serovar van C. trachomatis aan te tonen. Als het klinisch beeld er aanleiding toe geeft, moet bij patiënten met een aangetoonde Chlamydia-infectie verdere diagnostiek worden verricht naar de L-serovars met een PCR-analyse. In ons ziekenhuis gebeurt dit standaard bij alle mannen met een bewezen Chlamydia-infectie. Deze verdere typering is van belang, omdat LGV niet met andere aanvullende diagnostiek, zoals beeldvormende technieken en weefseldiagnostiek, kan worden aangetoond. Overigens werd bij patiënt B met inguinale LGV de diagnose gesteld door een PCR-analyse van het punctaat van de vergrote lymfeklier, nadat de uitslag van een PCR-analyse op Chlamydia in de urine negatief was. Zo’n negatieve uitslag sluit inguinale LGV dus niet uit.

Bij een patiënt bij wie LGV is vastgesteld moet ook getest worden op de aanwezigheid van andere soa’s, inclusief hepatitis C. Door het ulceratieve karakter van LGV is er namelijk een verhoogd risico op transmissie van het hepatitis C-virus en hiv. Ten slotte is contactonderzoek nodig bij alle partners met wie de patiënt seksueel contact heeft gehad in de 30 dagen voorafgaand aan het ontstaan van de klachten.

Behandeling

Bij tijdige herkenning in een vroeg stadium kent LGV een uitstekende prognose. De behandeling bestaat uit een lange kuur doxycycline (100 mg 2 dd) van minimaal 21 dagen. Dit is 2 weken langer dan bij patiënten met een anale Chlamydia-infectie bij wie geen L-serovar wordt aangetoond, die een kuur doxycycline van 7 dagen krijgen. Een alternatief is erytromycine 500 mg 4 dd gedurende 3 weken. Met name bij patiënten met inguinale LGV kan langdurige antibiotische behandeling noodzakelijk zijn.

Wat had er anders gekund?

Bij onze patiënten trad vertraging op bij het stellen van de diagnose, doordat LGV niet in de initiële differentiaaldiagnostische overwegingen was meegenomen. Dit is niet verwonderlijk, aangezien LGV relatief zelden voorkomt. Het merendeel van de LGV-gevallen komt voor bij MSM. Bij deze patiënten moeten artsen bedacht zijn op deze specifieke verwekker. Een goede seksuele anamnese is daarom belangrijk bij mannen met anorectale klachten. Laagdrempelig overleg met de internist-infectioloog, dermato-venereoloog of arts-microbioloog kan wellicht artsen van andere specialismen eerder op het spoor brengen van de diagnose ‘LGV’.

Dames en Heren, het aantal patiënten met lymphogranuloma venereum neemt de laatste jaren toe bij mannen die (onbeschermde) seks hebben met mannen. Ook bij hiv-negatieve MSM wordt een belangrijke toename van het aantal LGV-gevallen gezien, die mogelijk gerelateerd is aan de introductie van pre-expositieprofylaxe. Het merendeel van de infecties wordt vastgesteld bij de huisarts of bij een Centrum voor Seksuele Gezondheid of soa-poli van de GGD. In de tweede lijn wordt LGV niet altijd direct herkend, aangezien de symptomen veelal aspecifiek zijn en aanvullende diagnostiek niet onderscheidend is. Een goede seksuele anamnese bij risicogroepen gevolgd door gerichte diagnostiek is van belang om LGV op het spoor te komen. Vroegtijdige herkenning en adequate antibiotische behandeling kunnen complicaties, onnodige aanvullende diagnostiek en verdere transmissie voorkomen.