Kruisallergie van penicillines met cefalosporines

Casus

Een 78-jarige man is opgenomen voor een electieve heupimplantatie. Vanwege deze ingreep is er een indicatie voor perioperatieve profylaxe met cefazoline 2 g intraveneus. Net voor patiënt de cefazoline zou krijgen, valt op dat in zijn status een penicilline-allergie staat genoteerd. Het blijkt te gaan om een huidreactie op amoxicilline, 12 jaar eerder. Overige gegevens ontbreken en de patiënt is al onder narcose. De behandelende artsen vragen zich af of de kans op een anafylactische reactie door een kruisallergie niet te groot is als patiënt een cefalosporine krijgt toegediend.

Is het nodig om bij patiënten die een penicilline-allergie melden af te wijken van het advies voor behandeling of profylaxe met een cefalosporine?

Beschouwing

Bij 10 tot 20% van de ziekenhuispatiënten staat een vorm van antibiotica-allergie geregistreerd in het elektronisch patiëntendossier. Een allergieregistratie voor een antibioticum uit de penicillinegroep (amoxicilline, flucloxacilline, feniticilline, benzylpenicilline en piperacilline) komt daarbij het meeste voor.1 In de praktijk vermijden behandelaars het om deze patiënten penicillines en andere bètalactamantibiotica voor te schrijven. Dit leidt ertoe dat voor veel infectieziekten niet de eerste keuze, en dus vaak niet de meest effectieve en veilige antimicrobiële profylaxe of behandeling wordt voorgeschreven.2 Uit meerdere studies blijkt echter dat slechts ≤ 10% van de patiënten met een geregistreerde penicilline-allergie inderdaad de aanwezigheid van een allergie kan worden bevestigd.3

Een door het allergielabel ingegeven afwijkende keuze van de behandeling hangt in de praktijk samen met minder goede uitkomsten. Zo is bijvoorbeeld vancomycine voor de behandeling van een infectie met Staphylococcus aureus minder effectief dan flucloxacilline.4 Ook hebben alternatieve therapieën een grotere kans op bijwerkingen en complicaties als infectie met Clostridium difficile.5,6 Vaak wordt onnodig uitgeweken naar een antibioticum met een breder spectrum, wat bijdraagt aan selectie van resistente micro-organismen.

Bij een mogelijke penicilline-allergie is het allereerst nodig om vast te stellen of aanwezigheid van een allergie waarschijnlijk is, om welk type allergie het gaat en wat de kans is op herhaling bij hernieuwde expositie.7,8 De kans op een kruis-allergische reactie en de voor- en nadelen van een alternatief antibioticum spelen vervolgens mee in de afweging om al dan niet een ander antibioticum te geven.

Typen antibiotica-allergie

Antibiotica-allergieën kunnen worden ingedeeld volgens de classificatie van Gell en Coombs in type I tot en met IV.9 Voor de praktijk is een andere indeling, gebaseerd op de tijd tussen toediening en het ontstaan van de reactie, beter toepasbaar. Hierbij worden ‘immediate type’- en ‘delayed type’-reacties onderscheiden. De immediate-typereactie komt overeen met de type I-allergie volgens Gell en Coombs. Deze reactie is IgE-gemedieerd. Dit is van belang omdat bij re-expositie dit type direct tot anafylaxie en dus levensbedreigende situaties kan leiden.10 Delayed-typereacties omvatten zowel antilichaam- als T-cel-gemedieerde reacties. Hieronder vallen beelden als een maculopapuleus exantheem en ernstige ziektebeelden als het Stevens-Johnson-syndroom.

Zoals in de vorige paragraaf aangegeven zijn veruit de meeste gerapporteerde reacties op penicillines (feniticilline, amoxicilline, flucloxacilline enzovoort) niet-immunologisch gemedieerd, en daarom geen daadwerkelijke allergische reactie.11,12 Voorbeeld hiervan zijn milde toxische gastro-intestinale bijwerkingen. Ook kan de reactie veroorzaakt zijn door een ander geneesmiddel, of werden symptomen van de ziekte die behandeld werd aangezien voor een allergische reactie. Expositie of re-expositie aan een penicilline, en vanzelfsprekend ook aan andere bètalactamantibiotica, levert in deze situaties doorgaans geen gevaar op voor de patiënt. Het is daarom voor de besluitvorming van groot belang om deze niet-immunologisch gemedieerde reacties te onderscheiden van een immediate-type-allergie.13

Allergieanamnese

Om vast te stellen of er sprake was van een immunologisch gemedieerde reactie op een penicilline, oftewel een allergie, kan een allergieanamnese worden afgenomen (tabel 1). Het type allergie, de ernst van de allergie en de tijd die is verstreken sinds de reactie optrad, zijn relevant om de kans op herhaling in te schatten.7,13

Tabel 1

Vragen die aan bod moeten komen bij een antibiotica-allergieanamnese

Zo geven de beschikbare studies aan dat bij ongeveer de helft van de patiënten die een bewezen immediate-typereactie op penicillines hadden, na 5 jaar geen reactie meer aantoonbaar is met huidtesten; na 10 jaar heeft ongeveer 80% deze reactiviteit verloren.14,15 Niet al deze patiënten kregen overigens na negatieve huidtesten direct een provocatie met penicilline, wat de gouden standaard is om een immediate-type-allergie uit te sluiten. Over het algemeen worden de huidtesten echter als goede voorspeller beschouwd voor het optreden van een dergelijke reactie. Daarom wordt aangenomen dat hoe langer geleden de reactie plaatsvond, des te kleiner de kans op een reactie bij re-expositie.10,13 In een electieve setting moet altijd overwogen worden om met huidtesten én provocatietesten de vermoede allergie te bevestigen of uit te sluiten.

Kruisallergie bij immediate-type-allergie

Het merendeel van de immediate-type-allergische reacties bij penicillines ontstaat doordat bij het uiteenvallen van de bètalactamring het reactieve penicilloyl-polylysine (PPL) ontstaat (zie infokader en figuur 1).16 Hoewel cefalosporines eveneens een bètalactamring bevatten, komt kruisallergie slechts zelden voor. Vóór 1980 werd melding gemaakt van kruisovergevoeligheid bij soms wel meer dan 10% van de patiënten met een penicilline-allergie. De kruisreactie ontstond overigens grotendeels door verontreiniging van de cefalosporinespreparaten met penicilline; dit gebeurde in een productieproces dat inmiddels verouderd is. Uit een recente review blijkt dat de frequentie van kruisovergevoeligheid voor cefalosporines bij patiënten met een historie van penicilline-allergie én een positieve skinprick-test slechts 2% is.17

Figuur 1

Molecuulstructuur van penicillines en cefalosporines

Na toediening van een cefalosporine ontstaat geen PPL, omdat de bètalactamring gekoppeld is aan een dihydrothiazinegroep, waardoor het cefalosporine op een andere manier degradeert. Omdat de structuur van het degradatieproduct anders is dan de structuur van PPL, leidt dit niet tot kruisallergie.

Kruisreactiviteit met cefalosporines is voornamelijk het gevolg van overeenkomsten in de R1-zijketen (zie figuur 1).14 Penicillines delen echter vooral zijketens met cefalosporines die in Nederland slechts zelden worden gebruikt, zoals cefalotine en cefaclor. Tabel 2 geeft een overzicht van de in Nederland beschikbare penicillines en de kans op kruisreactiviteit met cefalosporines, op basis van de zijketens.18 Wanneer bij een immediate-typepenicilline-allergie een cefalosporine zonder gelijkende zijketen gekozen wordt, is de kans op een kruisallergische reactie klein.8,17

Tabel 2

Kans op een immediate-typereactie door kruisovergevoeligheid?

Verwachting van kruisreactie bij toediening van een cefalosporine, carbapenem of monobactam, op basis van vergelijkbare zijketens*

In een aantal studies is gekeken naar de kans op kruisreactiviteit bij een bewezen penicilline-allergie en het gebruik van carbapenems. Ook hier bestond aanvankelijk de angst dat er kruisreactiviteit zou bestaan vanwege de bètalactamring. Studies met huidtesten en provocaties hebben echter aangetoond dat er maar incidenteel reacties ontstaan op carbapenems bij een penicilline-allergie.19 Hierbij is het dan ook de vraag of dit kruisreactiviteit genoemd moet worden, of dat het gaat om 2 op zichzelf staande allergische reacties.

Besluitvorming

Bij de hierboven beschreven patiënt stond een amoxicilline-allergie geregistreerd en is er een indicatie voor cefazoline. Om te bepalen of het verantwoord is om bij vermoedelijke penicilline-allergie te behandelen met een cefalosporine, moeten 3 afwegingen worden gemaakt. Was er daadwerkelijk sprake van een immediate-typereactie? Hoe groot is de kans dat deze allergie nog actueel is? Hoe groot is de kans op kruisallergie? De a-priori-kans op een ernstige allergische reactie moet vervolgens worden afgewogen tegen de nadelen van een alternatief antimicrobieel middel. Hierbij speelt naast de toxiciteit en effectiviteit van de middelen, ook de ernst van de infectie een grote rol.

Het is bij deze patiënt twijfelachtig of het huidbeeld een immediate-typereactie betrof, en ook is veel tijd verstreken sinds de initiële reactie optrad. Kruisreactie met cefazoline is pathofysiologisch onwaarschijnlijk omdat de zijketens van cefazoline niet overeenkomen met die van amoxicilline. Er zijn alternatieve opties voor perioperatieve profylaxe, zoals vancomycine of clindamycine. Deze alternatieven hebben echter nadelen qua effectiviteit en toxiciteit.2 De kans op een ernstige kruisallergische reactie op cefazoline is zodanig klein, dat bij deze patiënt voor het middel van eerste keus gekozen moet worden (figuur 2).

Figuur 2

Besluitvorming voorschrijven antibiotica bij melding van penicilline-allergie

Vaak ontbreekt er informatie, waardoor het risico op een ernstige allergische reactie niet goed kan worden bepaald, zoals ook bij deze patiënt het geval was. Om dit te voorkomen is een betere allergieregistratie wenselijk.

Conclusie

Bij de meerderheid van de patiënten met een geregistreerde penicilline-allergie is de kans op een ernstige allergische reactie bij toediening van een cefalosporine laag. Een allergielabel dient ter bescherming van de patiënt. Deze labels zijn echter vaak niet terecht en meerdere studies wijzen op de nadelen voor de patiënt als wordt afgeweken van de behandeling van eerste keus. Met een gestructureerde anamnese en nauwkeurige allergieregistratie kan onnodig afwijken van behandeling met bètalactams worden voorkomen. Dit is in het directe belang van de individuele patiënt en relevant in het kader van verantwoord antibioticagebruik (‘antibiotic stewardship’).