Koude-ischemietijd en resultaat niertransplantatie

Inleiding

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 750 niertransplantaties verricht. Bij de helft van deze ingrepen is de nier afkomstig van een overleden donor. De resultaten na transplantatie van postmortale donornieren zijn zeer goed, mede door moderne behandeling van de ontvanger met gecombineerde immunosuppressiva. De resultaten blijven echter nog altijd onder het niveau van niertransplantaties van levende donoren. De halfwaardetijd van een functionerend transplantaat bedraagt voor de beide vormen van niertransplantatie respectievelijk 15 (postmortale donornier) en 20 jaar (levende donornier).

Vele factoren zijn van invloed op deze resultaten. Hiertoe behoren donorgerelateerde factoren zoals de leeftijd, urineproductie en nierfunctie voor overlijden, het optreden van een hartstilstand voor donatie, maar ook ontvanger-gerelateerde factoren en histocompatibiliteit tussen ontvanger en donor spelen een rol. Daarnaast zijn er invloeden van medisch-technische en van logistieke aard. Hieronder vallen de techniek van orgaanpreservatie in de periode tussen orgaanuitname en implantatie, alsmede de duur van de preservatieperiode, ook wel koude-ischemietijd (KIT, zie uitleg) genoemd. Gedurende deze KIT vindt weefseltypering van de donor plaats, gevolgd door de selectie van potentiële ontvangers, de voorbereiding van de ontvanger op de operatie en het transport van het orgaan naar het transplantatiecentrum. Zodra dit alles gereed is, wordt de niertransplantatie aangemeld voor het spoedeisende-operatieprogramma, waarna na een variabele wachttijd de ingreep daadwerkelijk plaatsvindt en de KIT eindigt.

Ondanks een geleidelijke daling van de gemiddelde KIT in Nederland over de afgelopen jaren, tonen gegevens van de orgaanuitwisselingsorganisatie Eurotransplant dat de KIT in de ons omringende landen aanmerkelijk korter zijn. In de periode 2005 tot medio 2009 waren de gemiddelde KIT in Duitsland en België respectievelijk 13,4 en 15,6 h tegenover 17,4 h in Nederland. Deze gegevens waren aanleiding om te onderzoeken in welke mate de KIT in de huidige praktijk van invloed is op de resultaten van transplantatie van postmortale donornieren.

Data en methoden

We hebben gebruik gemaakt van gegevens uit de Nederlandse Orgaan Transplantatie Registratie van de Nederlandse Transplantatie Stichting, betreffende transplantatie van postmortale donornieren over de jaren 1990-2007.

Ischemietijden We definieerden de 1e warme-ischemietijd (WIT) als de periode van aanvang van de circulatiestilstand in het orgaan, tengevolge van hartstilstand van de donor of arterieel afklemmen van het orgaan, tot aan de start van de perfusie met preservatievloeistof. We definieerden de KIT als de periode die aanvangt bij de start van de perfusie met preservatievloeistof, tot aan het begin van het aanleggen van vasculaire anastomoses bij implantatie van het orgaan in de ontvanger. De 2e WIT was de periode van begin tot eind van het aanleggen van de vasculaire anastomoses bij implantatie, waarna het orgaan opnieuw werd doorbloed.

Transplantaatkenmerken We maakten onderscheid tussen postmortale donoren met intacte circulatie (‘heartbeating donor’, HBD) en postmortale donoren met hartstilstand (‘non-heartbeating donor’, NHBD). We definieerden het vertraagd op gang komen van de transplantaatfunctie ofwel ‘delayed graft function’ (DGF) als de noodzaak tot instellen van nierfunctievervangende behandeling, zoals hemodialyse, gedurende de eerste periode na transplantatie. Primair transplantaatfalen (‘primary non-function’ (PNF)) is het niet op gang komen van de nierfunctie.

Het optreden van 1 of meer episodes van acute rejectie bepaalt mede de transplantaatfunctie op langere termijn; daarom registreerden wij deze episodes. We definieerden ‘acute rejectie’ als het doormaken van 1 of meer episodes van rejectie (afstotingsverschijnselen) die medicamenteus werden behandeld. Ook het gebruik van calcineurineremmers werd geregistreerd in verband met de nefrotoxische invloed van deze immunosuppressiva op de vroege transplantaatfunctie. Als parameter van transplantaatfunctie gebruikten we de serum-creatininewaarde van de ontvanger, gemeten 3 maanden na de transplantatie. De definitieve herstart van nierfunctievervangende behandeling of retransplantatie duidden wij als het moment van ‘transplantaatfalen’.

Statistische analyse We gebruikten logistische regressie om de verschillen tussen HBD-nieren en NHBD-nieren te analyseren. De invloed van de KIT op het optreden van DGF en PNF toetsten we multivariaat met behulp van een logistisch-regressiemodel. Voor transplantaatoverleving gebruikten we kaplan-meier-curves en toetsten we verschillen tussen groepen met behulp van de Log-rank-toets. Indien meer dan 2 groepen betrokken waren, werd de statistische significantie van de paarsgewijze vergelijkingen tussen groepen getoetst via een ‘closed testing procedure’, ter protectie van de type I-fout bij meervoudig toetsen. De invloed van de KIT op transplantaatoverleving toetsten we multivariaat met cox-regressie. Voor de multivariate analyses werden alle relevante en beschikbare variabelen gebruikt. We kozen p

Resultaten

In de periode 1990-2007 werden in de Nederlandse Orgaan Transplantatie Registratie 6322 transplantaties met postmortale donornieren geregistreerd, waarvan 5306 van een HBD en 1016 van een NHBD (tabel 1). Ontvangers van een NHBD-nier hadden een significant hogere gemiddelde leeftijd van 49,9 versus 44,9 jaar bij ontvangers van een HBD-nier (p

Tabel 2 toont de gemiddelde ischemietijden voor de HBD-groep en de NHBD-groep. De gemiddelde 1e WIT in de NHBD-groep bedroeg 22,8 min en was aanzienlijk langer dan de 1e WIT die in de HBD groep werd geregistreerd: 0,4 min (p

In de NHBD-groep was het percentage ontvangers dat al eerder een transplantatie had ondergaan lager dan in de HBD-groep. Het percentage DGF bedroeg 12,3% in de HBD-groep en 50,4% in de NHBD-groep (p

Transplantaatoverleving van beide groepen gedurende de eerste 5 jaar na transplantatie wordt getoond in figuur 1. Er was geen verschil in transplantaatoverleving tussen de HBD-groep en de NHBD-groep: respectievelijk 79,5% en 78,3% na 5 jaar.

Koude ischemietijd en transplantaatfunctie In een multivariate-logistische-regressiemodel werd de invloed van de KIT op de initiële transplantaatfunctie gecorrigeerd voor warme-ischemietijden, donortype, NHBD-categorie, leeftijd en geslacht van donor en ontvanger, en retransplantatie. In dit model bleek de KIT een onafhankelijke determinant te zijn voor het optreden van zowel DGF als PNF (tabel 4).

Multivariate-cox-regressie-analyse van de invloed van de KIT op de transplantaatoverleving liet zien dat voor zowel de HBD-groep als de NHBD-groep, een kortere KIT significant geassocieerd was met een langere transplantaatoverleving, met een hazardratio van 1,024 (95%-BI: 1,011-1,037). In dit cox-regressiemodel werd de invloed van de KIT op de transplantaatoverleving gecorrigeerd voor warme-ischemietijden, donortype, NHBD-categorie, DGF, leeftijd en geslacht van donor en ontvanger, retransplantatie, en het optreden van acute rejectie gedurende de eerste 3 maanden. Figuur 2 toont dat voor de HBD-groep een KIT ≤ 20 h significant geassocieerd was met een betere transplantaatoverleving ten opzichte van HBD-groepen met een langere KIT: de transplantaatoverleving was 3% na 5 jaar. In de NHBD-groep was een KIT

Beschouwing

Korte ischemietijden en transplantatiecomplicaties Uit ons onderzoek bleek dat er in de huidige situatie in Nederland een duidelijke samenhang was tussen de duur van de KIT en het optreden van DGF. Dit gold zowel voor postmortale niertransplantaties van HBD als van NHBD. Deze bevindingen komen overeen met studies verricht in andere populaties, zowel op nationaal niveau,1,2 als binnen afzonderlijke centra.3-7 Deze studies tonen eveneens dat DGF een negatieve invloed heeft op transplantaatoverleving en transplantaatfunctie. Ons onderzoek bevestigde dat. Wij veronderstellen dan ook dat terugdringen van de KIT, naast een vermindering van DGF, tot een verbetering van de transplantaatoverleving kan leiden. Ook op de korte termijn zijn voordelen te behalen van het terugdringen van de KIT, aangezien DGF gepaard gaat met een verlenging van de opnameduur van de transplantaatontvanger en aangezien KIT is geassocieerd met het optreden van acute afstoting.7 Verder zagen we in ons onderzoek dat er in de NHBD-groep een verband bestond tussen de duur van de KIT en het optreden van PNF. Dit gegeven is in overeenstemming met gegevens uit andere studies.4,11 Hoewel er geen direct bewijs is dat het verminderen van PNF leidt tot een toename van het aantal transplantaten met een lange overleving, veronderstellen wij dat het terugdringen van de KIT in de NHBD-groep zal leiden tot een reductie in het optreden van PNF en een verbetering in transplantaatoverleving.

Koude-ischemietijden en transplantaatoverleving In 3 andere studies heeft men geprobeerd de invloed van KIT op de transplantaatoverleving te kwantificeren. In een Brits cohort van 788 niertransplantaties werd een nadelig effect van een KIT > 20 h berekend van 9-18% voor de transplantaatoverleving na 5 jaar.3 Bij analyse van data van het ‘United network for organ sharing’ in de Verenigde Staten werd binnen een cohort van 6465 patiënten een relatief risico van 1,40 voor transplantaatverlies na 6 jaar berekend voor elke toename van de KIT met 10 h.2 In een Spaans cohort van 829 ontvangers van nieren van postmortale donoren jonger dan 50 jaar, werd een stijging in transplantaatverlies van 20% gevonden voor elke toename van KIT met 5 h.9

Terugdringen van korte ischemietijden Onze resultaten lieten zien dat ook in de Nederlandse situatie, die al goede resultaten na niertransplantatie kent, nog altijd ruimte is voor verbetering door de duur van de KIT terug te brengen.Wij berekenden dat de maximale KIT waarmee een verbetering van de transplantaatoverleving te bewerkstelligen is, korter is dan 16 en 21 h, voor respectievelijk de NHBD-groep en HBD-groep. Voor beide groepen geldt dat deze waarden ruim onder het door ons waargenomen gemiddelde liggen van respectievelijk 21,6 en 24,0 h. Een nadere analyse is nodig om vast te stellen of en op welke wijze een vermindering van de KIT in de Nederlandse situatie bewerkstelligd kan worden. Vooral logistieke zaken lijken hierbij van belang, zoals blijkt uit succesvolle reorganisaties van buitenlandse niertransplantatieprogramma’s.10,11 Het zo vroeg mogelijk starten van weefseltypering van de donor zou een bijdrage kunnen leveren. In vergelijking met het buitenland blijkt het grootste verschil echter op te treden bij de wachttijden, die optreden binnen het spoedeisende operatieprogramma. Wellicht is het om de kwaliteit van zorg te verbeteren, noodzakelijk om de gehanteerde urgentiefactor voor niertransplantaties aan te passen, dan wel om de capaciteit te vergroten. Hierbij kan een voorbeeld worden genomen aan de hart- en levertransplantatieprogramma’s, waar van oudsher een kortere KIT acceptabel wordt geacht. De verantwoordelijkheid voor dergelijke verbeteringen ligt geheel op het niveau van de Nederlandse transplantatiecentra.

Conclusie

Een langere duur van de koude-ischemietijd is geassocieerd met het vaker optreden van transplantatiecomplicaties als vertraagd op gang komen van de transplantaatfunctie en primair transplantaatfalen en tevens met een verminderde niertransplantaatoverleving. Deze uitkomsten onderstrepen de noodzaak om in de Nederlandse situatie te streven naar kortere koude-ischemietijden.

Uitleg

Koude-ischemietijd (KIT) De duur van de preservatieperiode bij een orgaantransplantatie. Dat wil zeggen, de tijd tussen orgaanuitname bij de donor en implantatie bij de ontvanger. De KIT is nodig voor:

• weefseltypering van de donor

• selectie van potentiële ontvangers

• voorbereiding van de ontvanger op de operatie

• transport van het orgaan naar het transplantatiecentrum

• aanmelding van de niertransplantatie voor het spoedeisende-operatieprogramma

• variabele wachttijd tot de ingreep daadwerkelijk plaatsvindt

Leerpunten

• Bij orgaantransplantaties is de duur van de orgaanpreservatie van invloed op de resultaten van transplantatie.

• Deze preservatieduur wordt voornamelijk bepaald door logistieke factoren en wordt gemeten als ‘koude-ischemietijd’ (KIT).

• Wij onderzochten de invloed van KIT bij niertransplantaties van postmortale donoren in Nederland, over de periode 1990-2007.

• Een langere KIT is gerelateerd aan het vaker optreden van primair transplantaatfalen, het vertraagd op gang komen van de transplantaatfunctie en daarmee met een kortere transplantaatoverleving.

• De uitkomsten van ons onderzoek onderstrepen de noodzaak om in de Nederlandse situatie de KIT terug te dringen en zo meer transplantaatoverleving te bewerkstellingen.