Interferon bèta-1b nu ook voor de secundair progressieve vorm van multiple sclerose?

Amsterdam, april 1999,

Graag maak ik enige opmerkingen bij het commentaar van de collegae De Haan en Vermeulen (1999:709-11) op het artikel over de werkzaamheid van interferon bèta-1b bij de secundair progressieve vorm van multiple sclerose (MS),1 omdat ik als onderzoeker en als medeschrijver van de wetenschappelijke verslaglegging bij het besproken onderzoek betrokken was.

In hun commentaar relativeren de auteurs het belang van interferon bèta door kritische kanttekeningen te plaatsen bij de ‘Expanded disability status scale’ (EDSS) als uitkomstmaat en bij het afbreken van het onderzoek op grond van de interim-analyse; tevens wijzen zij op de beschikbaarheid van andere ‘aantrekkelijke’ behandelingsalternatieven.

Het is zonder meer juist dat er aan de EDSS als uitkomstmaat verschillende bezwaren verbonden zijn en dat de EDSS globaal genomen niet een duidelijke correlatie toont met het dagelijks functioneren. Hierbij gaan de auteurs echter voorbij aan het feit dat er juist bij de hogere EDSS-scores (zoals in dit onderzoek) wel een correlatie met het functioneren inzake de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) is aangetoond.2 Tevens dient opgemerkt te worden dat in dit onderzoek juist ook klinisch relevante en herkenbare scores, zoals EDSS-score 7,0 (het rolstoelgebonden raken), als uitkomstmaat worden gedefinieerd.

Het is opmerkelijk dat De Haan en Vermeulen in hun poging de effectiviteit van interferon bèta te relativeren juist ook de gemiddelde EDSS-scores belichten en als ‘belangrijkste onderzoeksresultaat’ naar voren halen, terwijl zij even later zelf bespreken dat het methodologisch onjuist - en dus betekenisloos - is om bij een schaal waar de afstand tussen de opeenvolgende scores niet even groot is, conclusies te verbinden aan het gemiddelde.

Tijdens het onderzoek zoals beschreven in The Lancet heeft - helaas - geen farmaco-economische analyse plaatsgevonden. Het is belangrijk dat dit soort onderzoek in de toekomst wel gaat plaatsvinden, waarbij dan uiteraard niet alleen de hoge kosten van de medicatie meegewogen moeten worden, maar ook het feit dat mogelijk kosten kunnen worden uitgespaard als patiënten later hogere EDSS-scores bereiken.3 Recent onderzoek toont heel evident de samenhang tussen met ziekte samenhangende kosten en hoge EDSS-scores.4

Bij een grote klinische fase-III-trial is het gebruikelijk om van tevoren een hoofdvraag te formuleren die door experts realistisch en relevant wordt geacht en om voor het beantwoorden van deze vraag vooraf een analyseplan te maken. Aldus is geschied bij dit onderzoek; dit analyseplan hield in dat behoudens de eindanalyse ook continue monitoring van ernstige bijwerkingen zou plaatsvinden, dat diverse interim-analysen zouden worden verricht waarin alleen de veiligheid zou worden beoordeeld en dat - na 2 jaar behandeling van alle patiënten - een interim-analyse met het oog op de effectiviteit zou worden uitgevoerd. Voor het afbreken van het onderzoek waren van tevoren strikte en strenge statistische criteria geformuleerd. Het is logisch dat als dan aan deze criteria wordt voldaan, hieraan ook consequenties verbonden worden. Niet, zoals De Haan en Vermeulen suggereren, met de impliciete boodschap dat vanaf nu bij deze patiëntengroep onmiddellijk tot behandeling met interferon bèta moet worden overgegaan, maar wel uit respect voor honderden patiënten die zich in het kader van dit onderzoek honderdduizenden placebo-injecties hebben toegediend en die ondanks hun handicap meer dan tienduizend, vaak langdurige, ziekenhuisvisites hebben ondergaan; zij konden zich immers deze procedures eerder besparen toen de hoofdvraag van dit onderzoek met voldoende zekerheid beantwoord was.

Met betrekking tot de zogenaamde aantrekkelijke behandelingsalternatieven waarover De Haan en Vermeulen spreken, kan opgemerkt worden dat op dit moment interferon bèta het enige officieel geregistreerde geneesmiddel voor MS is - dit omdat de onderzoeken die verricht zijn met de andere producten die zij noemen hetzij geen eenduidig resultaat opleverden, hetzij omringd werden door methodologische problemen die nog aanzienlijk groter zijn dan die bij de onderzoeken met interferon bèta.

Het lijkt erop dat, naarmate er meer resultaten van klinische trials met interferon bèta beschikbaar komen, sommigen steeds enthousiaster worden over het feit dat er voor het eerst een effectieve therapie voor MS is en anderen steeds sceptischer worden omdat de omvang van het effect niet erg groot lijkt. Beide standpunten zijn te rechtvaardigen en ze zijn welbeschouwd ook niet met elkaar in tegenspraak. Het is te hopen dat deze neiging tot polarisatie niet doorklinkt in gesprekken met patiënten die van hun dokter een genuanceerd oordeel verwachten.

Amsterdam, april 1999,

Hoewel onze conclusies door collega Polman goed zijn samengevat, voert hij naar ons oordeel geen nieuwe argumenten aan op grond waarvan wij ons commentaar zouden moeten herzien.

Onze kritiek richt zich onder andere op het gebruik van de EDSS; deze kritiek is Polman niet onbekend, omdat hij medeauteur is van een artikel in dit tijdschrift waarin de zwakte van dit meetsysteem is besproken.1 Polman geeft toe dat de EDSS nadelen heeft, maar kent aan de hogere schaalscores wel betekenis toe. Als voorbeeld noemt hij het rolstoelafhankelijk worden van de patiënten. Inderdaad werd gedurende de observatieperiode een klein percentueel verschil gevonden wat betreft het aantal patiënten dat tijdens de onderzoeksperiode rolstoelafhankelijk werd, met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 2-14%. Dit onderzoeksresultaat hebben wij ook in ons commentaar vermeld. De klinische betekenis van deze bevinding is echter onduidelijk omdat bij het voortzetten van de behandeling dit verschil snel kan verdwijnen. De vraag is dan ook of het zin heeft een behandeling toe te passen waarbij patiënten met een chronische ziekte enkele maanden later in de rolstoel terechtkomen.

Polman vindt het opmerkelijk dat wij juist de gemiddelde EDSS-eindscores belichten om de effectiviteit van interferon bèta-1b te beoordelen. Zo opmerkelijk is dat niet. Wij hechten belang aan een meer inzicht gevende beoordeling van de uiteindelijke toestand van de patiënten, in plaats van de klinisch lastig te interpreteren gekozen primaire uitkomstmaat ‘tijdsduur tot een toename van minimaal één punt op de EDSS ten opzichte van de uitgangswaarde’. Het is juist dat er methodologische bezwaren zijn tegen het kijken naar gemiddelde ordinale EDSS-scores. Aangezien de gepubliceerde onderzoeksresultaten in gemiddelden werden uitgedrukt, konden wij echter alleen deze gemiddelden gebruiken om er enigszins een indruk van te krijgen hoe het uiteindelijk met de patiënten ging. Dan blijkt dat er geen verschil bestaat tussen beide behandelingsgroepen.

De briefschrijver betreurt het dat er geen farmaco-economische analyse werd uitgevoerd en hoopt dat dit in de toekomst wel zal gebeuren. Op dit punt zijn wij het met hem eens. Om die reden hebben wij gewezen op aantrekkelijke alternatieven. Voor de chronisch progressieve vorm van MS is dit methotrexaat.2 Het is juist dat op dit onderzoek het een en ander is aan te merken, maar dat geldt ook voor het onderzoek met interferon. De trend in de onderzoekingsbevindingen met interferon en die in de bevindingen met methotrexaat lijken op elkaar; het is dus mogelijk dat methotrexaat even effectief is als interferon. Dan wordt de voorgestelde farmaco-economische analyse interessant, want behandeling met interferon kost 24.000 gulden per jaar, terwijl behandeling met methotrexaat 70 gulden kost.

Polman merkt op dat het bij klinisch onderzoek gebruikelijk is van tevoren een hoofdvraag te formuleren die realistisch en relevant wordt geacht door experts en dat voor het beantwoorden van deze vraag vooraf een analyseplan wordt gemaakt. Hij stelt vast dat dit bij het besproken onderzoek ook gebeurd is. In ons commentaar hebben wij echter aangegeven dat een klinisch niet relevante en lastig te interpreteren primaire uitkomstmaat is gekozen. Wij zijn het dus niet eens met de genoemde experts.

In de ingezonden brief wordt verder opgemerkt dat voortzetting van het onderzoek niet meer noodzakelijk was; er moest worden voorkomen dat vele patiënten onnodig placebo-injecties zouden krijgen. Wij stellen daartegenover dat het jammer is dat het onderzoek niet is voortgezet, omdat de ‘gunstige’ tussentijdse uitslag van dit onderzoek wel eens ertoe zou kunnen leiden dat vele MS-patiënten onnodige injecties krijgen toegediend en wel gedurende een veel langere periode dan de placebogroep nog voor de boeg had.

Tenslotte stelt Polman vast dat naarmate er meer resultaten van klinische trials met interferon beschikbaar komen, sommige collegae steeds enthousiaster worden en anderen steeds sceptischer. Hij hoopt dat deze neiging tot polarisatie niet doorklinkt in gesprekken met patiënten die van hun dokter een genuanceerd oordeel verwachten. Onzes inziens hoeft hij hiervoor niet bang te zijn. Wij zijn ervan overtuigd dat de Nederlandse neurologen zeer wel in staat zijn hun patiënten objectief te informeren over de behandelingseffecten van interferonen en de onzekerheden daaromtrent.