Interactie tussen mammacarcinoom, psychosociale stress en immuunrespons

Zwolle, april 1999,

Terecht wijzen Boermeester en Butzelaar in hun artikel (1999:838-42) onder het kopje ‘Operatie en het immuunsysteem’ op de perioperatieve cellulaire immunosuppressie, echter zonder hierop verder in te gaan. Toch zijn er steeds meer indirecte aanwijzingen dat bij een oncologische operatie deze immunosuppressie een belangrijke oorzakelijke factor is voor de uitgroei van reeds aanwezige (micro)metastasen van de tumor. Thans wordt ook klinisch experimenteel onderzoek verricht met perioperatieveimmunostimulatie, bijvoorbeeld door toediening van interleukine-2.

Ten aanzien van het mammacarcinoom lijkt er wat dit betreft een rol te zijn weggelegd voor tamoxifen. Wegens zijn antioestrogene werking wordt tamoxifen reeds lange tijd als adjuvante behandeling toegepast bij een verhoogd risico op aanwezigheid van micrometastasen in geval van een hormoonreceptorpositieve tumor. Tamoxifen heeft echter nog enkele andere eigenschappen, die vooral tot hun recht zullen komen als het middel reeds perioperatief werkzaam is.

In de eerste plaats versterkt tamoxifen direct de ‘natural killer’(NK)-celactiviteit in het bloed.1 Versterking van deze op eliminatie van micrometastasen gerichte activiteit van het cellulaire immuunsysteem zal vooral effectief zijn in de perioperatieve periode.2 Daarnaast heeft tamoxifen een antiangiogene werking, die waarschijnlijk berust op stimulering van de productie van ‘transforming growth factor’ β (TGFβ).3 De nieuwvorming van capillairen, een proces dat van veel betekenis wordt geacht voor de ontwikkeling van micrometastasen, wordt hierdoor tegengegaan.4

Op grond van deze gegevens lijkt het als poging tot verbetering van de recidiefvrije overleving van de patiënten rationeel elke patiënt met borstkanker (tenzij bij zwangerschap) perioperatief te behandelen met tamoxifen. Zodra de diagnose is gesteld zou hiermee moeten worden begonnen in een dosering van 40 mg per dag, terwijl de therapie na de operatie wordt voortgezet tot de uitslagen van het histopathologisch onderzoek en van de bepaling van de hormoonreceptoren (oestrogeen- en progesteronreceptor) van de tumor bekend zijn. Naar onze ervaring wordt de uitslag van de bepaling van deze hormoonreceptoren door de kortdurende behandeling met tamoxifen niet merkbaar in negatieve zin beïnvloed.

Aangezien de perioperatieve immunosuppressie sterker is bij een grotere operatie met meer weefselletsel en een langere duur van de narcose, lijkt uiterste terughoudendheid gewenst ten aanzien van een eventueel gelijktijdig uit te voeren mammareconstructie.

Amsterdam, mei 1999,

In ons artikel zijn wij slechts summier ingegaan op de perioperatieve daling van de cellulaire immunocompetentie, aangezien deze niet binnen het bestek van ons onderwerp viel. Het doel van de paragraaf was om duidelijk te maken dat deze perioperatieve veranderingen het onderzoek naar de specifieke effecten van psychosociale factoren en stress bemoeilijken, omdat de verschillende mechanismen moeizaam te onderscheiden zijn.

Over het potentiële belang van perioperatieve immunosuppressie voor de uitgroei van reeds aanwezige micrometastasen van de tumor verschillen wij niet van mening. Wel zijn wij van mening dat de aanbeveling om elke patiënt met borstkanker reeds preoperatief met tamoxifen te behandelen op dit moment (helaas) een brug te ver is. Ten eerste is de antiangiogene werking van tamoxifen tot op heden alleen aangetoond in vitro,1 en dierexperimenteel.2 Ten tweede werd in mei van dit jaar het eerste klinische onderzoek gepubliceerd waarin men de effecten van neoadjuvante chemo-endocriene therapie op angiogenese bij het mammacarcinoom onderzocht.3 Patiënten die gedurende 3 maanden voor de operatie 4 cycli van mitomycine, mitoxantron, methotrexaat en tamoxifen ontvingen, gevolgd door 4 cycli postoperatief, hadden een significant lagere graad van neovascularisatie dan de adjuvant behandelde groep (8 cycli gedurende 6 maanden postoperatief). Belangrijk echter was de bevinding dat er geen relatie was tussen de graad van neovascularisatie na neoadjuvante therapie en de overleving. Ook was er geen significant verschil in neovascularisatiegraad tussen responders en non-responders. Wel wordt aan de neovascularisatiegraad (aantal microvaten per gezichtsveld bij een vergroting van 200 maal) een onafhankelijke voorspellende waarde voor het ontstaan van metastasen toegekend.4 Ten derde is het proces van metastasering en/of uitgroei van zogenaamde slapende (‘dormant’) cellen multifactorieel (er is invloed van groeifactoren, expressie van adhesiemoleculen, angiogenese et cetera). In welke mate een antiangiogenetische therapie (welke dan ook) een bijdrage zal leveren aan de overleving is nog onderwerp van onderzoek en dit onderzoek zal alleen in trialverband dienen plaats te vinden. Terughoudendheid is geboden nu ook het preventieve effect van tamoxifen op het ontstaan van borstkanker (‘National surgical adjuvant breast and bowel project’(NSABP)-P1-trial) lijkt te worden tegengesproken door onderzoek van de groep van Powles uit Londen. Tenslotte, er is naar onze mening geen reden om een dosering van 40 mg tamoxifen voor te stellen in plaats van de dosering van 20 mg tamoxifen per dag die wordt toegepast in preventieve, neoadjuvante of adjuvante trials.