Samenvatting
- Patiënten die 3 dagen of langer op een intensivecareafdeling zijn opgenomen, hebben een betere overleving wanneer zij worden behandeld met scherpe glucoseregulatie door intensieve insulinetherapie. Dit geldt voor patiënten die zowel vanwege een chirurgische als voor een niet-chirurgische indicatie zijn opgenomen.
- Voor patiënten die hartchirurgie ondergaan, heeft scherpe peri- en postoperatieve glucoseregulatie een gunstig effect op het voorkómen van postoperatieve complicaties en mogelijk ook op de overleving.
- Patiënten met een acuut hartinfarct hebben waarschijnlijk baat bij scherpe glucoseregulatie, en mogelijk ook patiënten met een herseninfarct.
- Het nut van het behandelen van hyperglykemie bij andere patiëntengroepen is niet aannemelijk gemaakt.
- De tijdsbelasting voor het zorgverlenend personeel en het risico op langdurige en ernstige hypoglykemieën zijn de belangrijkste nadelen van scherpe glucoseregulatie.
- De optimale duur van scherpe glucoseregulatie en de precieze streefwaarden zijn niet goed bekend en verschillen mogelijk per patiëntengroep.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1278-82
artikel
In het verleden werd een tijdelijk verhoogde plasmaglucosewaarde bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten als onschadelijk beschouwd. Inmiddels is door 2 studies komen vast te staan dat een scherpe glucoseregulatie kan leiden tot zowel morbiditeits- als mortaliteitsdaling.1 2 In dit artikel gaan wij in op de pathofysiologie van scherpe glucoseregulatie, maar vooral ook op praktische vragen: welke patiëntengroepen komen in aanmerking voor scherpe glucoseregulatie, wat is de streefwaarde voor glucose, hoe schadelijk is hypoglykemie bij een ernstig zieke patiënt en hoe kan men het effectiefst en het veiligst normoglykemie bereiken?
In het verleden is vooral bij patiënten met een hartinfarct gebruikgemaakt van glucose-insuline-kalium(GIK)-infusie, waarbij het doel was het metabolisme van de hartspiercel te optimaliseren; hierbij steeg de plasmaglucosewaarde vrijwel altijd. Aangezien een groot recent onderzoek echter geen toegevoegde waarde van GIK-infusie aantoonde,3 bespreken wij in dit overzicht alleen studies waarin gestreefd wordt naar normoglykemie.
welke patiëntengroepen komen in aanmerking voor scherpe glucoseregulatie?
Acuut myocardinfarct
Bij patiënten met een hartinfarct met of zonder diabetes is hyperglykemie in verband gebracht met een slechtere prognose, onafhankelijk van leeftijd, de grootte van het infarct en cardiovasculaire risicofactoren.4 De ‘Diabetes mellitus, insulin glucose infusion in acute myocardial infarction’(DIGAMI) 1-studie streefde bij patiënten die tevoren bekend waren wegens diabetes en/of een glucosewaarde > 11 mmol/l bij opname naar normoglykemie in de met glucose-insuline-infuus behandelde groep, waarbij normoglykemie werd gedefinieerd als een glucosewaarde van 7-10 mmol/l.1 De absolute mortaliteitsreductie in de DIGAMI 1-studie was 11 na een mediane folluw-upduur van 3,5 jaar. Het grootste effect werd bereikt bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die nooit eerder met insuline waren behandeld en bij wie het cardiovasculair risico voorafgaande aan het infarct als laag werd ingeschat.
In de grote internationale vervolgstudie DIGAMI 2 trachtte men de vraag te beantwoorden of behandeling gedurende 24 h volstond of dat deze gevolgd moest worden door 3 maanden intensieve behandeling. Omdat het niet lukte door de interventie een verschil in de bereikte plasmaglucosewaarden en HbA1c-waarden aan te brengen tussen de verschillende groepen en door onvoldoende inclusie is deze studie gestaakt, zodat de studievragen onbeantwoord zijn gebleven.5 De uitkomst van de DIGAMI 2-studie is echter goed vergelijkbaar met die van de ‘Zwolle-studie’ en de zogenaamde ‘HI 5-studie’.6 7 Ook in deze studies lukte het niet om voldoende verschil aan te brengen tussen de glucosewaarden in de behandelde en de onbehandelde groep. Er was wel een onafhankelijke relatie tussen de bereikte glykemische controle en de mortaliteit.7
Het is moeilijk de resultaten van de DIGAMI-studies te vertalen naar de huidige klinische praktijk. Men kan stellen dat de resultaten van de DIGAMI 1-studie na een mislukte DIGAMI 2-studie niet minder waardevol zijn geworden en dat patiënten bekend wegens diabetes baat hebben bij een scherpe glucoseregulatie na een acuut hartinfarct. De streefwaarden voor deze patiënten tijdens opname zouden dan tussen 7-10 mmol/l moeten liggen en belangrijk is dat ook na ziekenhuisopname een scherpe glucosecontrole gewaarborgd wordt. Critici daarentegen stellen dat de DIGAMI 1-studie als bewijs van het principe (‘proof of principle’) gezien kan worden, maar dat bevestiging daarvan in een volgend onderzoek nodig is in het huidige tijdperk van acute percutane coronaire interventie (acuut dotteren). Voor patiënten zonder diabetes geldt dat zij mogelijk baat hebben bij een goede glucoseregulatie, maar dit is nog niet onderzocht.
Intensivecarepatiënten
Behandeling met scherpe glucoseregulatie met streefwaarden van 4,4-6,1 mmol/l op een chirurgische Intensive Care (IC) leidde tot de grootste mortaliteitsdaling sinds de introductie van de beademing op de IC (tabel).2
Er zijn 2 grote gerandomiseerde studies verschenen op het gebied van scherpe glucoseregulatie op de IC, beide afkomstig uit Leuven.2 8 Naast een lagere sterfte in de behandelde groep (zie de tabel), werd in de behandelde groep ook een kortere beademingsduur geobserveerd, minder vaak nierfalen, minder ‘critical illness’-polyneuropathie en minder behoefte aan behandeling met antibiotica en bloedproducten. Bij subanalyse bleek dat de gunstige effecten optraden bij patiënten die langer dan een arbitraire grens van 5 dagen met scherpe glucoseregulatie werden behandeld. Er zijn weinig onderzoeken die zo snel en wereldwijd hebben geleid tot implementatie van een nieuw beleid als de eerst gepubliceerde studie.2 Wel was er kritiek dat het een studie uit één centrum betrof, vanuit een IC-unit die wat betreft populatie (relatief veel hartchirurgiepatiënten) en mortaliteit (relatief hoog in de placebogroep) niet goed overeenkwam met andere centra.9 Een confirmatiestudie echter, overigens op basis van retrospectieve data, liet een gelijksoortige risicoreductie zien.10
Voor patiënten met een niet-chirurgische indicatie voor IC-opname zijn de resultaten moeilijker te vertalen naar de klinische praktijk. Deze resultaten werden door dezelfde groep in Leuven recentelijk gepubliceerd.8 Er werd in de ‘intention to treat’-analyse geen verschil gevonden in mortaliteit tussen de behandelde en de onbehandelde groep. Wel waren de beademingsduur en de opnameduur korter in de intensief behandelde groep en de patiënten kregen minder vaak nierfalen. Bij subanalyse werd in de groep die langer dan 3 dagen opgenomen was dezelfde absolute mortaliteitsdaling gevonden als in de chirurgische groep die langer was opgenomen (zie de tabel). Opvallend was dat in de populatie die korter werd behandeld dan 3 dagen een dubieus significant negatief effect werd gevonden van scherpe glucoseregulatie. Bij nadere analyse van hypoglykemie in de 2 Leuvense studies is het echter onwaarschijnlijk gebleken dat door insuline veroorzaakte hypoglykemie de mortaliteit nadelig beïnvloedt.11
De laatste, moeilijk te interpreteren resultaten van de Leuvense studies maken dat er behoefte is aan een grote multicentrische studie om tot een duidelijk advies betreffende glucoseregulatie op de IC te komen. De zogenaamde ‘Normoglycaemia in intensive care evaluation and survival using glucose algorithm regulation’(NICE SUGAR)-studie en de ‘Glucontrol-studie’, beide grote, multicentrische studies, zullen hier op korte termijn in kunnen voorzien (www.clinicaltrials.gov).
Hartchirurgische patiënten
Er is rondom cardiochirurgische ingrepen meer ervaring met metabole regulatie door GIK-infusie dan met scherpe glucoseregulatie. Het effect van GIK-infusie zonder streven naar normoglykemie rondom hartchirurgie is wisselend, maar in een meta-analyse lijkt er wel een licht voordeel van GIK-therapie te bestaan wat betreft het behoud van ejectiefractie en het voorkómen van postoperatief boezemfibrilleren.12
In sommige studies was postoperatieve hyperglykemie een onafhankelijke risicofactor voor postoperatieve infectie of overlijden, in andere studies niet. Ondanks de dubieuze relatie tussen hyperglykemie enerzijds en postoperatieve infecties en mortaliteit anderzijds lijkt er wel een positief effect te zijn van scherpe glucoseregulatie tijdens en na cardiovasculaire operaties, vooral bij patiënten die bekend zijn wegens diabetes. De incidentie van diepe sternale wondinfecties is daardoor verlaagd tot het niveau bij patiënten zonder diabetes.13 Scherpe glucoseregulatie bij diabetespatiënten tijdens en tot 12 h na coronaire bypassoperatie ging in een gerandomiseerde studie gepaard met behoud van ejectiefractie, minder frequent postoperatief boezemfibrilleren, minder postoperatieve infecties en een verminderde opnameduur.14-16 Over patiënten zonder diabetes zijn geen specifieke studies bekend waarbij gestreefd werd naar postoperatieve normoglykemie, hoewel de Leuvense studie van Van den Berghe et al. voor een groot deel bestond uit deze categorie.2 Hieruit zou men voorzichtig kunnen concluderen dat postoperatieve glucoseregulatie na hartchirurgie gunstig is voor zowel patiënten met als zonder diabetes en dat de streefwaarden zoals gehanteerd in de Leuvense studie als leidraad zouden kunnen worden gebruikt, dat wil zeggen: 4,4-6,1 mmol/l.
Acuut herseninfarct
Er is een sterk verband tussen hyperglykemie bij opname voor het acute herseninfarct en overlijdenskans. Een hoge glucosewaarde bij opname is gerelateerd aan een grotere infarctgroei binnen de eerste dagen na het ontstaan van het herseninfarct.17 De resultaten van deze observationele studies vragen om een gerandomiseerde klinische studie naar het effect van scherpe glucoseregulatie na het herseninfarct. Op dit moment wordt in Groot-Brittannië een dergelijke studie verricht (www.strokecenter.org/trials/).
Overige aandoeningen
Patiënten zonder diabetes mellitus die tijdens ziekenhuisopname hyperglykemie hebben, hebben een grotere kans om in het ziekenhuis te overlijden.18 Aannemelijk is dat hyperglykemie een afspiegeling is van de ernst van de ziekte. Vooralsnog is er onvoldoende bewijs dat het streven naar scherpe glucoseregulatie bij patiënten buiten de bovengenoemde categorieën zinvol is.
pathofysiologische achtergrond
Stresshyperglykemie
Stresshyperglykemie treedt op na weefselschade. Hormonen, zoals adrenaline, noradrenaline en glucagon, maar ook cytokinen, zoals tumornecrosisfactor(TNF)-? en interleukine-1, worden geproduceerd als respons op weefselschade. Deze stressrespons veroorzaakt hypermetabolisme. Hoewel de glucoseopname in insulineongevoelige weefsels zoals de hersenen waarschijnlijk is toegenomen, is de plasmaglucosewaarde toch verhoogd door een verhoogde glucoseproductie in de lever en – in mindere mate – een verminderde insulineafhankelijke glucoseopname in vet- en spierweefsel.19 20 De hoogte van de plasmaglucoseconcentratie lijkt gerelateerd aan de mate van weefselschade. Tevens blijken vooral patiënten met een hartinfarct of herseninfarct vaak pre-existente insulineresistentie te hebben.21 22
Wat is de pathofysiologische verklaring van de gunstige effecten van scherpe glucoseregulatie?
Op welke manier scherpe glucoseregulatie tot een betere prognose leidt, is onduidelijk. In een subanalyse van de Leuvense studie2 werd gevonden dat het verlagen van de glucoseconcentratie meer dan het toedienen van insuline verband hield met een betere overleving.23 Het is onduidelijk of glucose zelf direct toxisch is of dat insuline los van het glucoseverlagende effect een gunstige werking uitoefent. Hyperglykemie kan schadelijk zijn doordat deze onafhankelijk van insuline leidt tot radicaalvorming.24 Het ongecontroleerde glucoseaanbod aan de mitochondriën van cellen die gebruikmaken van insulineonafhankelijke glucoseopname, zoals levercellen, hersencellen, endotheelcellen en afweercellen, zou kunnen leiden tot een overproductie van zuurstofradicalen en hiermee tot een verminderde functie van de mitochondriën.25 In in-vitrostudies is hyperglykemie in verband gebracht met een versterkte productie van inflammatieparameters en verminderde functie van afweercellen.26 De klinische betekenis van een eventuele verminderde afweerreactie is echter nog niet helemaal duidelijk.
Al dan niet onafhankelijk van insuline kan hyperglykemie verder leiden tot hypercoagulabiliteit.27 In de groep patiënten die met scherpe glucoseregulatie is behandeld in de Leuvense studie2 is een verbeterde endotheelfunctie waarschijnlijk gemaakt, die zowel zou kunnen berusten op het verminderen van glucosetoxiciteit als op het behandelen van insulineresistentie.28 Van insuline is bekend dat deze in hogere concentraties en bij langdurige toediening bij gezonde personen leidt tot een betere perifere perfusie.29
hoe kan men het beste en het veiligste normoglykemie bereiken?
Algoritmen voor glucoseverlaging
Insuline die intraveneus en in variabele dosering wordt toegediend, lijkt tot nu toe de meest aangewezen manier om scherpe glucosecontrole te bereiken bij patiënten die zijn opgenomen op een hartbewakingseenheid of een IC-afdeling.30 Een andere mogelijkheid is het geven van een vaste, hoge insulinedosering en de glucose te reguleren via variabele glucose-infusie.31 Het voordeel van de laatste methode is dat de glucosespiegel makkelijker te reguleren lijkt. Een nadeel is dat vooral bij een langere behandelingsduur de vochtbelasting erg groot is, vooral voor patiënten met hartfalen.6 Het zogenaamde Yale-protocol kan als algoritme voor insulinetoediening worden aanbevolen.32
Continue glucosesensoren en ‘closed loop’-systeem
Continue glucosesensoren, die op dit moment commercieel beschikbaar zijn, meten via microdialyse, iontoforese of direct de glucoseconcentratie in interstitiële vloeistof. Mogelijk kunnen continue glucosesensoren in de toekomst het handhaven van normoglykemie vergemakkelijken. Op dit moment zijn deze sensoren niet betrouwbaar genoeg om te voldoen aan de strenge eisen voor het bewaken van scherpe glykemische controle.33 Helemaal ideaal zou het zogenaamde ‘closed loop’-systeem zijn, waarbij een glucosesensor gekoppeld is aan een insulinepomp. Hiermee wordt wel geëxperimenteerd, maar ook dit is nog toekomstmuziek.
nadelen en risico’s van scherpe glucoseregulatie met intensieve insulinetherapie
De schadelijkheid van hypoglykemie voor een ernstig zieke patiënt
Het grootste nadeel van intensieve insulinetherapie is het optreden van hypoglykemieën. Ernstige en langdurige hypoglykemieën kunnen neurologische schade veroorzaken en zelfs tot de dood leiden.34 Bij niet-chirurgische IC-patiënten was er in de behandelde en de niet-behandelde groep een mogelijke relatie tussen hypoglykemie en overlijden.8 Het is echter waarschijnlijk dat hypoglykemie een teken is van metabole dysregulatie bij patiënten die zeer ernstig ziek zijn.35 36
In een aantal van de besproken studies werd melding gemaakt van ernstige of minder ernstige hypoglykemieën als gevolg van GIK-therapie of intensieve insulinetherapie. In alle gevallen kon de hypoglykemie met een intraveneuze glucosetoediening gecorrigeerd worden. Echter, de gecontroleerde situatie van een klinische studie is anders dan de dagelijkse praktijk. In het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam onderzochten wij of er sinds de invoering van scherpe glucoseregulatie op de IC meer patiënten waren overleden ten gevolge van hypoglykemie, maar dit leek niet het geval.37 Tot er meer bekend is over de eventuele schadelijke gevolgen, moet hypoglykemie zoveel mogelijk worden voorkomen door risicofactoren voor hypoglykemie te herkennen.38 Maar het voorkómen van hypoglykemie mag niet ten koste gaan van scherpe glucoseregulatie.
Belasting van zorgverlenend personeel
Implementatie van intensieve insulinetherapie wordt bemoeilijkt door logistieke problemen: scherpe glucoseregulatie en de daarmee gepaard gaande hypoglykemieën vereisen frequente glucosemetingen, waarbij men moet denken aan een frequentie tussen de 1 keer per uur en 1 keer per 4 uur. Goed geïnstrueerde verpleegkundigen zouden in principe aan de hand van een duidelijk insuline-infusieprotocol de bloedsuikerregulatie kunnen verzorgen, ook al brengt dit een grote tijdsbelasting met zich mee.39 Ondanks deze investering is scherpe glucoseregulatie op de IC wel kosteneffectief gebleken.40
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom A, et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol. 1995;26:57-65.
Berghe G van den, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med. 2001;345:1359-67.
Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:437-46.
Stranders I, Diamant M, Gelder RE van, Spruijt HJ, Twisk JW, Heine RJ, et al. Admission blood glucose level as risk indicator of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2004;164:982-8.
Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J. 2005;26:650-61.
Horst ICC van der, Zijlstra F, Hof AWJ van ’t, Doggen CJM, Boer MJ de, Suryapranata H, et al. Glucose-insulin-potassium infusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: the glucose-insulin-potassium study: a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2003;42:784-91.
Cheung NW, Wong VW, McLean M. The Hyperglycemia Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction. Diabetes Care. 2006;29:765-70.
Berghe G van den, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006;354:449-61.
Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart G, Stow P, et al. Intensive insulin therapy in postoperative intensive care unit patients: a decision analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:407-13.
Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc. 2004;79:992-1000.
Berghe G van den, Wilmer A, Milants I, Wouters PJ, Bouckaert B, Bruyninckx F, et al. Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes. 2006;55:3151-9.
Bothe W, Olschewski M, Beyersdorf F, Doenst T. Glucose-insulin-potassium in cardiac surgery: a meta-analysis. Ann Thorac Surg. 2004;78:1650-7.
Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO, et al. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1007-21.
Lazar HL, Chipkin S, Philippides G, Bao Y, Apstein C. Glucose-insulin-potassium solutions improve outcomes in diabetics who have coronary artery operations. Ann Thorac Surg. 2000;70:145-50.
Lazar HL, Chipkin SR, Fitzgerald CA, Bao Y, Cabral H, Apstein CS. Tight glycemic control in diabetic coronary artery bypass graft patients improves perioperative outcomes and decreases recurrent ischemic events. Circulation. 2004;109:1497-502.
Szabo Z, Arnqvist H, Hakanson E, Jorfeldt L, Svedjeholm R. Effects of high-dose glucose-insulin-potassium on myocardial metabolism after coronary surgery in patients with type II diabetes. Clin Sci (Lond). 2001;101:37-43.
Parsons MW, Barber PA, Desmond PM, Baird TA, Darby DG, Byrnes G, et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Ann Neurol. 2002;52:20-8.
Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:978-82.
Mizock BA. Alterations in fuel metabolism in critical illness: hyperglycaemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2001;15:533-51.
Thorell A, Rooyackers O, Myrenfors P, Soop M, Nygren J, Ljungqvist OH. Intensive insulin treatment in critically ill trauma patients normalizes glucose by reducing endogenous glucose production. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5382-6.
Kernan WN, Viscoli CM, Inzucchi SE, Brass LM, Bravata DM, Shulman GI, et al. Prevalence of abnormal glucose tolerance following a transient ischemic attack or ischemic stroke. Arch Intern Med. 2005;165:227-33.
Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendic S, Ryden L, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002;359:2140-4.
Berghe G van den, Wouters PJ, Bouillon R, Weekers F, Verwaest C, Schetz M, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med. 2003;31:359-66.
Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414:813-20.
Vanhorebeek I, Vos R de, Mesotten D, Wouters PJ, Wolf-Peeters C de, Berghe G van den. Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients. Lancet. 2005;365:53-9.
Geerlings SE, Hoepelman AI. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). FEMS Immunol Med Microbiol. 1999;26:259-65.
Stegenga ME, Crabben SN van der, Levi M, Vos AF de, Tanck MW, Sauerwein HP, et al. Hyperglycemia stimulates coagulation, whereas hyperinsulinemia impairs fibrinolysis in healthy humans. Diabetes. 2006;55:1807-12.
Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Perre S van der, Wouters PJ, Skogstrand K, et al. Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients. J Clin Invest. 2005;115:2277-86.
Yki-Jarvinen H, Utriainen T. Insulin-induced vasodilatation: physiology or pharmacology? Diabetologia. 1998;41:369-79.
Meijering S, Corstjens AM, Tulleken JE, Meertens JH, Zijlstra JG, Ligtenberg JJ. Towards a feasible algorithm for tight glycaemic control in critically ill patients: a systematic review of the literature. Crit Care. 2006;10:R19.
Visser L, Zuurbier CJ, Hoek FJ, Opmeer BC, Jonge E de, Mol BA de, et al. Glucose, insulin and potassium applied as perioperative hyperinsulinaemic normoglycaemic clamp: effects on inflammatory response during coronary artery surgery. Br J Anaesth. 2005;95:448-57.
Goldberg PA, Siegel MD, Sherwin RS, Halickman JI, Lee M, Bailey VA, et al. Implementation of a safe and effective insulin infusion protocol in a medical intensive care unit. Diabetes Care. 2004;27:461-7.
Vriesendorp TM, Vries JH de, Holleman F, Dzoljic M, Hoekstra JBL. The use of two continuous glucose sensors during and after surgery. Diabetes Technol Ther. 2005;7:315-22.
Bates DW. Unexpected hypoglycemia in a critically ill patient. Ann Intern Med. 2002;137:110-6.
Kagansky N, Levy S, Rimon E, Cojocaru L, Fridman A, Ozer Z, et al. Hypoglycemia as a predictor of mortality in hospitalized elderly patients. Arch Intern Med. 2003;163:1825-9.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH. Hypoglycemia in hospitalized patients. Causes and outcomes. N Engl J Med. 1986;315:1245-50.
Vriesendorp TM, Vries JH de, Santen S van, Moeniralam HS, Jonge E de, Roos YB, et al. Evaluation of short-term consequences of hypoglycemia in an intensive care unit. Crit Care Med. 2006;34:2714-8.
Vriesendorp TM, Santen S van, Vries JH de, Jonge E de, Rosendaal FR, Schultz MJ, et al. Predisposing factors for hypoglycemia in the intensive care unit. Crit Care Med. 2006;34:96-101.
Aragon D. Evaluation of nursing work effort and perceptions about blood glucose testing in tight glycemic control. Am J Crit Care. 2006;15:370-7.
Krinsley JS, Jones RL. Cost analysis of intensive glycemic control in critically ill adult patients. Chest. 2006;129:644-50.
Artikelinformatie
(Geen onderwerp)
Ede, juli 2007,
Graag maken wij enkele opmerkingen bij het artikel van collega Vriesendorp et al. (2007:1278-92).
Het behandelen van intensivecare(ic)-patiënten met scherpe glucoseregulatie (4,4-6,1 mmol/l) wordt op veel ic-afdelingen toegepast. Twee grote gerandomiseerde studies uit Leuven tonen een lagere mortaliteit en morbiditeit in de behandelde groepen.1 2 Terecht wordt door de auteurs opgemerkt dat dit voordeel alleen optreedt bij de behandeling van niet-chirurgische ic-patiënten bij een ic-opnameduur van meer dan 3 dagen en bij chirurgische ic-patiënten ongeacht het aantal ic-opnamedagen. Bij niet-chirurgische patiënten die korter dan 3 dagen behandeld worden treedt mogelijk zelfs oversterfte op.
Het blijkt in de praktijk buitengewoon lastig te voorspellen hoe lang een niet-chirurgische patiënt op de IC opgenomen zal zijn.3 Selectie vooraf is complex en mogelijk kan een verkeerd geselecteerde patiënt bij een korte opnameduur behalve aan het risico van hypoglykemie bij scherpe glucoseregulatie ook aan een kans op hogere sterfte worden blootgesteld. De timing en selectie van patiëntengroepen blijken dus van cruciaal belang. Het is de vraag of het op basis van deze studies veilig is alle medische ic-patiënten met scherpe glucoseregulatie te behandelen.
In de eerste studie van Van den Berghe et al. werd aangetoond dat scherpe glucoseregulatie bij hartchirurgische patiënten een positief effect heeft op de mortaliteit.1 Hyperglykemie gaat immers gepaard met een hogere mortaliteit.4 Verder wordt in een studie van Ingels et al.5 aangetoond dat postchirurgische scherpe glucoseregulatie een reductie geeft van de mortaliteit (7,5 versus 3,4%) en ook van de morbiditeit. Dit komt overeen met de resultaten van een observationele studie bij patiënten met diabetes mellitus.6
Na het succes van de postchirurgische interventiestudie5 werd verondersteld dat eerdere en dus peroperatieve scherpe glucoseregulatie de mortaliteit verder zou kunnen doen dalen. Gandhi et al.7 toonden echter recent aan dat dit zeker niet het geval is. Zij laten zien dat peroperatieve scherpe glucoseregulatie juist een hogere mortaliteit en een hogere incidentie van beroerte veroorzaakt. Dit onderzoek roept dus wederom de vraag op wanneer het moment kan worden gevonden dat scherpe glucoseregulatie veilig is na hartchirurgie. Peroperatief misschien niet, postoperatief blijkbaar wel, maar wanneer dient dan te worden gestart?
Scherpe glucoseregulatie gaat gepaard met een verhoogd risico op hypoglykemie met potentieel nadelige consequenties bij vaak gesedeerde patiënten. Er zijn nog geen duidelijke streefwaarden gevalideerd, en de timing bij hartchirurgische en medische patiënten op de IC blijkt cruciaal. Daarom dienen behandelaars zich te realiseren dat extrapolatie van onderzoeksgegevens buiten de bestudeerde patiëntengroepen met grote terughoudendheid dient te worden toegepast totdat meer specifieke onderzoeksgegevens bekend zijn.
Berghe G van den, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in critical ill patients. N Engl J Med. 2001;345:1359-67.
Berghe G van den, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006;354:449-61.
Marik PE, Hedman L. What’s in a day? Determining intensive care unit length of stay. Crit Care Med. 2000;28:2090-3.
Gandhi GY, Nuttall GA, Abel MD, Mullany CJ, Schaff HV, Williams BA, et al. Intraoperative hyperglycemia and perioperative outcomes in cardiac surgery patients. Mayo Clin Proc. 2005;80:862-6.
Ingels C, Debaveye Y, Milants I, Buelens E, Peeraer A, Devriendt Y, et al. Strict blood glucose control with insulin during intensive care after cardiac surgery. Eur Heart J. 2006;27:2716-24.
Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO, et al. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1007-21.
Gandhi GY, Nuttall GA, Abel MD, Mullany CJ, Schaff HV, O’Brien PC, et al. Intensive intraoperative insulin therapy versus conventional glucose management during cardiac surgery: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:233-43.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, juli 2007,
Wij kunnen concluderen uit de Leuven-studies dat patiënten die langer dan 3 dagen op de IC opgenomen zijn een betere overleving hebben door scherpe glucoseregulatie, en dat voor alle ic-patiënten geldt dat zij minder complicaties krijgen wanneer zij worden behandeld met scherpe glucoseregulatie.1 Collega Van Vugt et al. merken terecht op dat de opnameduur van een ic-patiënt moeilijk te voorspellen is. Tot nu toe zijn de resultaten van de Leuven-studies niet in een prospectieve gerandomiseerde studie gereproduceerd. De ‘Volumen- und Insulintherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock’(VISEP)-studie, een grote Duitse studie bij ic-patiënten met sepsis, werd voortijdig afgebroken omdat de veiligheidscommissie oordeelde dat er te veel hypoglykemieën optraden, terwijl er geen verschil in overleving werd gezien.2 Er werden in deze studie geen schadelijke effecten van hypoglykemie beschreven. Vanwege dezelfde reden werd recent de Belgische multicentrische studie ‘Glucontrol’ gestaakt. In deze studie zou de mortaliteit bij patiënten met hypoglykemie hoger zijn.3 De resultaten van zowel de VISEP- als de ‘Glucontrol’-studie zijn nog niet officieel gepubliceerd. Wij vonden in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam in een analyse van hypoglykemieën sinds de introductie van scherpe glucoseregulatie geen aanwijzingen voor schadelijke gevolgen van incidentele hypoglykemieën.4
De aangehaalde studie van Gandhi et al. naar de waarde van intraoperatieve normoglykemie bij hartchirurgie in een cohort voornamelijk bestaande uit patiënten die niet bekend waren wegens diabetes liet voor de primaire samengestelde onderzoeksuitkomst geen verschil zien tussen de intensief en de conventioneel behandelde groep. De door Van Vugt et al. genoemde hogere mortaliteit in de intensief behandelde groep was niet statistisch significant, al kwam de derde onderzoeksuitkomst ‘beroerte’ inderdaad vaker voor in de intensief behandelde groep. Voorgaande studies bij diabetespatiënten kenden een langere behandelduur dan de operatie alleen en rapporteerden positieve resultaten.5 6
Wij zijn het met Van Vugt et al. eens dat het onduidelijk is welke streefwaarden voor scherpe glucoseregulatie gevolgd moeten worden en welke patiëntengroepen het meest profiteren van scherpe glucoseregulatie. De multicentrische ‘Normoglycaemia in intensive care evaluation and survival using glucose algorithm regulation’(NICE SUGAR)-studie zal hopelijk meer duidelijkheid geven (www.clinicaltrials.gov).
Samenvattend kunnen wij concluderen dat voor een gunstig effect van peroperatieve scherpe glucoseregulatie geen bewijs bestaat. Echter, de tot zover gepubliceerde resultaten van gerandomiseerde klinische studies wijzen op een gunstig effect van scherpe glucoseregulatie voor ic-patiënten. Wij menen daarom dat, conform de huidige richtlijnen, scherpe glucoseregulatie voorlopig geïndiceerd is voor alle op de IC opgenomen patiënten.7
Berghe G van den, Wilmer A, Milants I, Wouters PJ, Bouckaert B, Bruyninckx F, et al. Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes. 2006;55:3151-9.
Brunkhorst FM, Kuhnt E, Engel C, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Quintel M, et al. Intensive insulin therapy in patients with severe sepsis and septic shock is associated with an increased rate of hypoglycemia. The German Competence Network Sepsis (SepNet) [abstract]. Infection. 2005;33:19.
Devos P, Preiser JC. Current controversies around tight glucose control in critically ill patients. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:206-9.
Vriesendorp TM, Vries JH de, Santen S van, Moeniralam HS, Jonge E de, Roos YB, et al. Evaluation of short-term consequences of hypoglycemia in an intensive care unit. Crit Care Med. 2006;34:2714-8.
Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO, et al. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1007-21.
Lazar HL, Chipkin SR, Fitzgerald CA, Bao Y, Cabral H, Apstein CS. Tight glycemic control in diabetic coronary artery bypass graft patients improves perioperative outcomes and decreases recurrent ischemic events. Circulation. 2004;109:1497-502.
American College of Endocrinology and American Diabetes Association consensus statement on inpatient diabetes and glycemic control. Endocr Pract. 2006;12:458-68.