artikel
Hyperglykemie komt veel voor bij kritiek zieke patiënten en gaat gepaard met een hogere morbiditeit en sterfte.1,2 Het ligt dus voor de hand te veronderstellen dat normalisatie van de glucosewaarden een gunstig effect heeft bij patiënten op de ic. Aanvankelijk leken onderzoeksresultaten deze veronderstelling te bevestigen, maar recentere studies geven een genuanceerder beeld, in het bijzonder de NICE-SUGAR-studie waarvan de resultaten dit jaar zijn gepubliceerd.3
Strikte glucoseregulatie op de ic
In 2001 werden opvallende resultaten van een onderzoek uit Leuven gepubliceerd. Hierin bereikten de auteurs een klinisch en statistisch significante daling van de sterfte door de bloedglucosewaarden bij – vooral cardiochirurgische – patiënten op de ic door intensieve insulinetherapie tussen de streefwaarden 4,4 en 6,1 mmol/l te houden.4 Daarbij hadden zij insuline tot een maximale dosis van 50 IE/h gegeven. De interventiegroep was vergeleken met een controlegroep waarbij men een glucosewaarde tot 12 mmol/l had geaccepteerd; bij hogere waarden kreeg deze patiëntengroep insuline met als streefwaarde voor het bloedglucose 10,0-11,1 mmol/l.
De daling van de sterfte was spectaculair met een absolute afname in ziekenhuissterfte van 3,7% (10,9% in de controlegroep en 7,2% in de interventiegroep). In een subgroep die langer dan 5 dagen op de ic lag, was de daling nog duidelijker. Bij deze patiënten nam de sterfte af van 26,3% in de controlegroep naar 16,8% in de interventiegroep.
Dit ene onderzoek leidde tot groot enthousiasme in de ic-gemeenschap en vele ic’s gingen over op een strak protocol om glucosewaarden te reguleren, hetgeen overigens zelden goed lukte.5-7 Ook in internationale richtlijnen voor de behandeling van ernstige sepsis, de ‘Surviving sepsis campaign’, adviseerde men om bij patiënten met een ernstige sepsis de glucosewaarden van het bloed 8
Gunstig effect niet gereproduceerd
In een latere trial vond dezelfde Leuvense groep geen gunstig effect van intensieve insulinetherapie op de sterfte bij niet-chirurgische ic-patiënten.9 Er leek zelfs oversterfte te zijn bij patiënten die korter dan 3 dagen op de ic verbleven. Bovendien was het risico op hypoglykemie 6 maal verhoogd in de patiëntengroep behandeld met intensieve insulinetherapie en bleek hypoglykemie (glucoseconcententratie
In feite was deze trial dus een negatieve studie voor het effect op sterfte bij de onderzochte populatie. Wel zag men een significante afname van het gemiddelde aantal beademingsdagen, de duur van de ic-opname en de noodzaak tot nierfunctievervangende therapie bij de patiëntengroep die met intensieve insulinetherapie was behandeld. Het wachten was vervolgens op resultaten uit andere centra die de bevindingen al of niet zouden bevestigen.
Andere studies
In een recente Duitse multicenterstudie naar het effect van intensieve insulinetherapie bij ernstige sepsis vond men geen hoger overlevingspercentage in de behandelde groep.10 Daarentegen zag men bij veel meer patiënten in de interventiegroep ernstige hypoglykemieën (glucose
Meerdere studies laten inmiddels een hoge prevalentie van hypoglykemieën zien.11-13 Wegens de ongunstige en tegenstrijdige resultaten van intensieve insulinetherapie zag men uit naar de resultaten van de grootste multicenterstudie naar intensieve insulinetherapie bij ic-patiënten, de NICE-SUGAR-studie.3 Oorspronkelijk werden de resultaten al in 2007 verwacht na inclusie van 4000 patiënten, maar op basis van gepubliceerde data vergrootte men de steekproef naar 6000 patiënten. Uiteindelijk kon men 6104 patiënten includeren.
Bij de interventiegroep hanteerden de NICE-SUGAR-onderzoekers dezelfde streefwaarden voor bloedglucose als de Leuvense auteurs, namelijk 4,5-6,0 mmol/l. In de controlegroep was de streefwaarde
Herbezinning
Met al deze gegevens lijkt een herbezinning op de glucosestreefwaarden gerechtvaardigd. Naar onze mening is het niet meer gerechtvaardigd om de bloedglucosewaarden bij alle ic-patiënten strikt te reguleren. Op grond van de huidige gegevens dient men de strikte glucoseprotocollen die op sommige ic’s in gebruik zijn, aan te passen.
Achteraf moeten we vaststellen dat het nastreven van normoglykemie op de ic op basis van gegevens uit één kliniek die een geselecteerde cardiochirurgische patiëntengroep betroffen, wat overenthousiast is geweest. Het opnemen van glucoseregulatie als indicator voor kwaliteit zou men in ieder geval niet moeten koppelen aan de streefwaarden van de studies uit Leuven.14
Moeten we nu weer terug naar de situatie dat we hoge glucosewaarden op de ic accepteren? Nee, het is aannemelijk dat het behandelen van sterk verhoogde glucosespiegels een gunstig effect heeft op de morbiditeit en de sterfte van ic-patiënten. Het ligt eveneens voor de hand dat het nastreven van lagere glucosewaarden gepaard gaat met een grotere kans op hypoglykemieën met alle bijbehorende nadelen.15 Daarom zouden de streefwaarden iets hoger mogen zijn.7 Anders gezegd: het gunstig effect van glucoseregulatie is het laagste punt op een J-curve (figuur) en ‘beter’ is hier de vijand van ‘goed’.
Verder moeten we lering trekken uit de onvoldoende kritische extrapolatie en de te enthousiaste implementatie van de Leuvense onderzoeksresultaten uit 2001.
De vraag blijft nog steeds of hypoglykemie een onafhankelijke risicofactor is, of eerder een risicomarker. De gepubliceerde gegevens geven hier nog geen duidelijkheid over. Hopelijk zullen toekomstige publicaties over de data van de NICE-SUGAR-trial een nader licht hierop werpen.
Literatuur
McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. Stress-induced hyperglycemia. Crit Care Clin. 2001;17:107-24.
Krinsley JS. Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clin Proc. 2003;78:1471-8.
Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. The NICE-SUGAR Study investigators. N Engl J Med. 2009;360:1283-97.
Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2001;345:1359-67.
Fraser DD, Robley LR, Ballard NM, Peno-Green LA. Collaborative development of an insulin nomogram for intensive insulin therapy. Crit Care Nurs Q. 2006;29:96-105.
Vriesendorp TM, van Santen S, de Vries JH, de Jonge E, Rosendaal FR, Schultz MJ, et al. Predisposing factors for hypoglycaemia in the intensive care unit. Crit Care Med. 2006;34:96–101.
Polderman KH, Girbes AR. Intensive insulin therapy: of harm and health, of hypes and hypoglycemia. Crit Care Med. 2006;34:246-8.
Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32:858-73.
Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006;354:449-61.
Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008;358:125-39.
Devos P, Preiser JC, Melot C. Impact of tight glucose control by intensive insulin therapy on ICU mortality and the rate of hypoglycaemia: final results of the Glucontrol study. Intensive Care Med. 2007;33(Suppl 2):S189.
Arabi YM, Dabbagh OC, Tamim HM, Al-Shimemeri AA, Memish ZA, Haddad SH, et al. Intensive versus conventional insulin therapy: a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2008;36:3190-7.
De La Rosa G del C, Donado JH, Restrepo AH, Quintero AM, González LG, Saldarriaga NE, et al. Strict glycaemic control in patients hospitalised in a mixed medical and surgical intensive care unit: a randomised clinical trial. Crit Care 2008;12:R120. Epub 2008 Sept 17.
De Vos ML, Graafmans WC, Westert GP, van der Voort PH. Een kwaliteitszeef voor de IC. Med Contact. 2006;61:871-3.
Vriesendorp TM, de Vries JH, van Santen S, Moeniralam HS, de Jonge E, Roos YB, et al. Evaluation of short-term consequences of hypoglycemia in an intensive care unit. Crit Care Med. 2006;34:2714-8.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Insulinetherapie op de IC: niet te intensief
De NICE SUGAR-studie1 onderzocht een populatie IC-patiënten bij wie met intensieve insulinetherapie (IIT) gestreefd werd naar normoglycemie (4,4-6,1 mmol/l), echter het is niet gelukt normoglycemie te bereiken: de gemiddelde glucosewaarde in de interventiegroep bedroeg 6,4 mmol/l. Ter vergelijking: de gemiddelde bloedglucose tijdens IIT in Leuven bedroeg 5,8 mmol/l.2 Bovendien was er ook een verschil in de glucoseregulatie in de controlegroepen van de genoemde studies: 8,0 mmol/l in NICE SUGAR, versus 8,4 mmol/l in Leuven. In de power-berekening van NICE SUGAR werd een behandeleffect verondersteld dat was ontleend aan de Leuvense studies, en een mortaliteit in de controlegroep van 30%. In werkelijkheid waren de mortaliteit in de controlegroep (24%) en de kracht van de interventie, namelijk het absolute verschil in glucosewaarden tussen de groepen, dus veel minder dan verondersteld werd. Deze omstandigheden maken de kans dat bij NICE SUGAR een mortaliteitsreductie gemeten zou worden, vrijwel nihil.
Ten tweede: In de NICE SUGAR-studie werd intraveneus glucose toegediend bij glucosewaarden onder de 3,3 mmol/l (in Leuven pas onder 2,2 mmol/l). Mogelijk heeft dit geleid tot sterkere glucose-variabiliteit in de IIT-groep, omdat hier vaker hypoglycemie optrad (doch hier zijn geen data over gepubliceerd). Hoge glucosevariabiliteit is sterker geassocieerd met slechtere uitkomst dan hypoglycemie.3
Bovenstaande betekent dat de hogere mortaliteit na 90 dagen, die in de IIT-groep van NICE SUGAR werd gemeten, op allerlei manieren geïnterpreteerd kan worden, echter iedere interpretatie ontbeert statistische kracht.
De resultaten van NICE SUGAR geven dus geen nieuw inzicht: een gemiddelde bloedglucosewaarde van 6,4 mmol/l is niet beter dan 8,0 mmol/l. Er is echter statistisch sterk bewijs dat een gemiddelde bloedglucosewaarde van 5,8 mmol/l beter is dan 8,4 mmol/l.2
Literatuur
1. NICE-SUGAR Study Investigators et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009;360:1283-97.
2. van den Berghe et al. Intensive Insulin Therapy in Mixed Medical/Surgical Intensive Care Units: Benefit Versus Harm. Diabetes. 2006;55:3151-9.
3. Krinsley. Glycemic variability: A strong independent predictor of mortality in critically ill patients*. Crit Care Med. 2008;36:3008-13.
Floris A. van Braam Houckgeest
Peter E. Spronk
Marcus J. Schultz
Insulinetherapie op de IC: niet te intensief (auteursreactie)
De collegae Van Braam Houckgeest et al. geven een voorspelbare reactie op ons artikel, geheel volgens de leer van de evidence based medicine. Zij geven echter onvoldoende aandacht aan het feit wat de nagestreefde doelen van glucosecontrole zijn geweest, hetgeen voor externe validatie van de studiegegevens een belangrijke factor is. Aan hun laatste zin dat er statistisch sterk bewijs is dat een gemiddelde bloedglucosewaarde van 5,8 mmol/l beter is dan 8,4 mmol/l moet echter nog toegevoegd worden "alleen in Leuven en met name bij cardiochirurgische patiënten en wanneer zeer snel parenterale en/of enterale voeding wordt gestart".
Armand R.J. Girbes en Albert Beishuizen