Hoe psychologische stress tot darmontstekingen leidt

Dat er een verband is tussen een gezonde geest en een gezond lichaam wordt al millennia verondersteld. Zo’n verband blijkt er ook te zijn voor verschillende immuun-gemedieerde aandoeningen. Hierbij wordt psychologische stress gezien als een potentiële modulerende factor van het immuunsysteem.1

Voor inflammatoire darmziekten (IBD) – de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa – heeft Nederlands onderzoek aangetoond dat er een verband bestaat tussen acute stress en een verhoogde kans op een exacerbatie.2 Daarnaast hebben IBD-patiënten met psychologische klachten meer kans op een ziekenhuisopname, SEH-bezoek of intensivering van immuun-remmende medicatie.3 Het is echter de vraag of hier sprake is van een causaal verband tussen stress en darmontsteking. En zo ja, welk mechanisme ligt hieraan ten grondslag?

Een internationaal consortium van onderzoekers heeft recentelijk data gepubliceerd in het tijdschrift Cell die het biologische verband tussen psychologische stress en darmontstekingen aantonen.4 In dit artikel bespreek ik de bevindingen van die studie. De bevindingen zijn schematisch weergegeven in de figuur.

Figuur

Effecten van stress op de darm

Methode

In het recente onderzoek werden muizenmodellen gebruikt om stapsgewijs de biologische relatie tussen stress en darmontsteking te bestuderen. Bij de muizen werd kunstmatig een colitis opgewekt en stress werd in verschillende experimenten uitgelokt, onder andere door de muizen gedurende 3 uur in een kleine buisvormige container te plaatsen; dit gebeurde meerdere dagen achter elkaar.

Daarnaast werden verschillende humane cohorten gebruikt om de bevindingen te valideren: (a) de UK Biobank, een populatiegebaseerd cohort uit het Verenigd Koninkrijk met 502.505 personen en gegevens over diagnoses als IBD en depressie; (b) het myIBDcoach-cohort met 551 IBD-patiënten van Maastricht UMC+ en Zuyderland MC met periodieke scores over stress en stressvolle gebeurtenissen; en (c) een studie met 63 IBD-patiënten met een coloscopie en zelfgerapporteerde stressscores.

Resultaten

Proefdieronderzoek

Relatie tussen stress en colitis bij muizen

Bij muizen met colitis zorgde stress voor een ernstiger beloop van de darmontsteking. Het leidde tot meer gewichtsverlies en hogere mortaliteit ten opzichte van muizen met colitis maar zónder stress. Ook het endoscopisch beeld van de darmmucosa en histologische bevindingen lieten meer inflammatie zien. Verder waren de waarden van verschillende cytokines verhoogd, en genexpressie toonde een pro-inflammatoir beeld in de gestreste muizen. De timing van de stress was echter cruciaal. Voornamelijk stress die de muizen ervoeren vóór het ontwikkelen van de colitis zorgde voor het ernstige beloop van de colitis. Dit kan erop duiden dat stress de darm of het immuunsysteem gevoeliger maakt voor een eventuele daaropvolgende darmontsteking.

Stress activeert monocyten via glucocorticoïden

De vraag is via welk biologisch mechanisme stress de darmontsteking kan verergeren. Genexpressie-analyse in deze muizenexperimenten wees uit dat tumornecrosefactor(TNF)-producerende monocyten het mediërende immuunceltype zijn in de relatie tussen stress en colitis. Monocyten zijn leukocyten die onder andere het pro-inflammatoire cytokine TNF kunnen produceren. Dit cytokine speelt een belangrijke rol bij de darmontstekingen bij IBD. Onderdrukking van deze monocyten en van TNF in de muizenexperimenten remde ook de stressgeïnduceerde effecten op colitis.

Stress leidt bij muizen en mensen tot hogere stresshormoonspiegels, zoals catecholamines (noradrenaline, adrenaline) en glucocorticoïden. Om te onderzoeken of deze stresshormonen betrokken zijn bij het bovengenoemd mechanisme werden eerst in de muizenexperimenten catecholamines onderdrukt. Dit leidde echter niet tot minder, maar juist meer darmontsteking. Dat duidt dus op een beschermend effect van catecholamines bij ontsteking, want zonder catecholamines wordt de colitis heviger.

Het andere stresshormoon, cortisol, werd geremd door blokkade van het corticotropine-releasing hormoon (CRH), verwijdering van de bijnieren of door het blokkeren van de glucocorticoïdreceptor. Opvallend is dat na deze remming de stressgerelateerde effecten op de colitis sterk afnamen. Dit wijst erop dat glucocorticoïden dé mediatoren zijn tussen stress, monocyten en darmontsteking.

Dexamethason, een kunstmatig glucocorticoïd, leidde tot een ernstiger beloop van de colitis als het werd toegediend voordat de colitis werd geïnduceerd, net als bij muizen in het psychologische stressmodel. Ook stimuleerde dexamethason een ophoping van monocyten in de darm. Hiermee werd aangetoond dat ook niet-lichaamseigen glucocorticoïden, gegeven voordat de colitis ontstaat, de darm gevoeliger maken voor ontsteking. Deze laatste bevinding is opmerkelijk, omdat glucocorticoïden zoals prednison in de dagelijkse praktijk juist gegeven worden voor de behandeling van IBD.

Gliacellen in de darm spelen een cruciale rol

Monocyten en hun voorlopercellen hebben geen receptor waar glucocorticoïden direct op binden. De relatie tussen glucocorticoïden en monocyten moet dus indirect zijn. In verschillende experimenten werd gezocht naar de cellen die de verbinding vormen tussen monocyten en glucocorticoïden in de darmen. Wat bleek? Gliacellen, de ondersteunende cellen van neuronen, waren het missende puzzelstuk. Gliacellen hebben wél een receptor voor glucocorticoïden. En bij muizen die genetisch deze gliacelreceptor misten of bij muizen die een verlaagd aantal gliacellen in de darmen hadden, werden de stressgerelateerde effecten op colitis niet waargenomen en was er ook geen sprake van ophoping van monocyten in de darmen.

Nadien werd met eiwitanalyses aangetoond dat gliacellen een specifiek eiwit produceren, ‘colony-stimulating factor’ (CSF1) genaamd. Dit eiwit stimuleert de monocyten tot ophoping in de darmmucosa en tot afgifte van TNF. Wanneer dit eiwit wordt geblokkeerd, heeft stress minder effect op de colitis.

Resultaten van humaan cohortonderzoek

Om deze resultaten te valideren bij mensen werd de relatie tussen stress en IBD in drie cohorten bestudeerd. Hierin werd aangetoond dat mensen met psychologische klachten een grotere kans hebben op het ontwikkelen van IBD, zowel colitis ulcerosa als de ziekte van Crohn. Als mensen eenmaal IBD hadden, waren hogere stressscores gecorreleerd aan een ernstiger beloop van de IBD en werden hogere monocytenaantallen in het serum gemeten. Hogere stressscores bij mensen met IBD leidden ook tot een hogere kans op opvlammingen van de IBD in de maanden na de stress. Tevens waren hogere stressscores bij IBD-patiënten gecorreleerd aan een ernstiger ontstekingsbeeld bij coloscopie, hogere monocytenactiviteit in de darmmucosa en hogere TNF-productie. Met deze data werden de bevindingen van het onderzoek bij muizen grotendeels gevalideerd bij mensen.

Beschouwing

In de besproken studie werd stap voor stap bij muizen aangetoond dat psychologische stress via de hypothalamus-hypofyse-bijnierschorsas de glucocorticoïdproductie stimuleert, dat dit stresshormoon de enterische gliacellen aanzet tot productie van het eiwit CSF1 en dat dit eiwit op zijn beurt monocyten stimuleert tot ophoping in de darmmucosa en tot productie van het pro-inflammatoire cytokine TNF (zie de figuur). Via dit mechanisme kan stress ervoor zorgen dat bij muizen die een darmontsteking ontwikkelen, de colitis ernstiger verloopt.

In drie humane onderzoekscohorten werden deze bevindingen bij mensen gevalideerd. Hiermee is het biologische verband tussen psychologische stress en darmontstekingen aangetoond. De beschreven bevindingen roepen echter ook nieuwe vragen op. Zo wordt in deze studie aangetoond dat stress via glucocorticoïden darmontstekingen kan verergeren, terwijl in de dagelijkse praktijk middelen als prednison juist gebruikt worden voor de behandeling van darmontstekingen bij IBD. We weten echter ook dat overmatig gebruik van prednison bij patiënten met IBD tot een ongunstiger beloop van de ontsteking kan leiden. Mogelijk speelt het beschreven mechanisme hierin een rol. Verder onderzoek zal nadere opheldering moeten verschaffen.

Het biologische mechanisme opent wel deuren voor de ontwikkeling van niet-farmacologische stressreducerende therapieën voor IBD. Ook is het neuro-immunologische proces interessant als potentieel nieuw aangrijpingspunt voor toekomstige farmacologische therapieën. Het biologisch verband tussen psychologische stress en darmontsteking dat hier werd ontdekt heeft ons begrip over de relatie tussen psyche, het zenuwstelsel en het immuunsysteem sterk vergroot en zou kunnen leiden tot nieuwe benaderingen van ziekten als IBD.